红花黄色素注射液辅助治疗冠心病心绞痛疗效的Meta 分析*

闫月峰，王海芳，何 锐，于远望△

（1. 陕西中医药大学基础医学院，陕西 西安 712046；2. 陕西中医药大学整合医学研究院，陕西省中西医结合心血管病防治重点实验室，陕西 西安 712046；3. 陕西中医药大学第二附属医院心内科，陕西 西安 712000)

近半个世纪以来，心血管疾病已经逐渐跃居成为人类健康的头号杀手，尤其是冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD 冠心病）。冠心病是常见的心血管疾病，是指心脏部位冠状动脉血管发生病变，引起血管阻塞或狭窄，导致心肌缺血缺氧[1]。当冠脉的供血与心肌的需血之间发生矛盾，冠脉血流量不能满足心肌代谢的需求，引起心肌缺血缺氧，暂时的缺血缺氧可引起心绞痛。冠心病心绞痛西医治疗局限于对因药物治疗和冠脉血运重建等单因素疗法，常见药物包括钙拮抗剂、硝酸酯类、β 受体阻滞剂、抗血小板药物等[2]。治疗方法包括扩张血管、抗血小板粘附聚集、溶栓降脂等。中医学将该疾病归属于“胸痹”范畴进行辨证论治[3]。中医学认为，冠心病心绞痛多因气血不畅、瘀血积聚、痰热、正气虚弱等所致，为本虚标实之证，基本病机是“阳微阴弦”。“阳微”是心阳虚弱，即本虚；“阴弦”泛指寒凝、气滞、血瘀、痰凝等因素，即标实[4]。红花是活血化瘀的传统中药，性温，味辛，归心、肝经，具有活血通经、祛瘀止痛的功效。红花黄色素来自菊科红花属红的干燥花，为其主要水溶性成分，由多种查耳酮类化合物组成[5]。其主要成分是羟基红花黄色素A （Hydroxy safflower yellow A，HSYA）[6]。这种色素具有重要的药理作用，已经被归类为国家级新药[7]。红花黄色素具有显著扩张冠状动脉，改善缺血缺氧心肌的供血，降血压，降血脂，抗血小板聚集，抑制血栓的生成，清除氧自由基，抗氧化及较强的抗炎止痛等药理作用[8]。本研究采用Meta 分析方法，系统评价红花黄色素注射液在治疗冠心病心绞痛方面的效果，为冠心病心绞痛的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机临床对照试验（randomly clinical test，RCT）。

1.1.2 研究对象 冠心病心绞痛患者。

1.1.3 干预措施 试验组入选病例符合冠心病心绞痛标准，临床治疗以指南推荐的西药常规治疗为主，此基础上辅以红花黄色素注射液通过静脉滴入的方式进行治疗。对照组入选病例患者信息符合冠心病心绞痛标准，临床治疗方案以冠心病心绞痛相关指南推荐的西药常规治疗为主要治疗方案。

1.1.4 结局指标 ①临床总有效率；②心电图指标；③心绞痛发作情况；④血流变学指标改善；⑤血清B型心钠素（BNP）、C 反应蛋白（CRP）水平。至少包含上述指标的其中一项。

1.1.5 排除标准 ①文献类型为综述性研究；②文献研究内容为重复发表的研究；③研究方案中设计的试验组治疗方案未使用红花黄色素注射液；④未能提取到所需分析数据的文献研究；⑤西医诊断非冠心病心绞痛。

1.2 检索策略 检索外文数据库：Web of science、Embase、PubMed、Cochrane library；中文数据库：中国知网、万方数据库、维普数据库、读秀数据库。检索时间为自数据库建成至2021 年7 月30 日。中文文献检索以“红花黄色素注射液”“冠心病心绞痛”等作为文献检索关键词；英文文献检索关键词为“safflower yellow injection”“Coronary Heart Disease”“Angina”等。

1.3 文献质量评价 纳入文献的质量评价选择RevMan 5.4 软件进行评估，评估内容如下：①有没有包含随机序列；②有没有进行分配隐藏；③研究人员和实验对象有没有采用盲法；④对研究结果是否采用盲法评价；⑤结局数据是否完善；⑥有没有存在报告偏倚；⑦能否评估其他的偏倚来源。质量评价等级分别采用：高偏倚、低偏倚、不清楚3 个。

1.4 文献筛选和文献提取 使用Note Express 筛选检索后的文献，选择合适的文献数据，进行数据提取，提取信息如下：①基本信息包括题目、姓名、发表的期刊、年份、干预和对照措施，②研究特征包括样本量、年龄、性别、诊断标准、纳入标准、排除标准，③干预方法和对照措施，④偏倚评估，⑤结局指标。

1.5 统计学方法 采用RevMan5.4 软件分析所纳入文献的数据。计数资料选相对危险性值（risk ratio，RR）；连续变量资料选均数差（mean difference，MD）或标准均数差（standard mean difference，SMD），效应大小选95%可信区间（CI）。异质性的高低采用I2值检验，若I2＜50%提示该结局指标异质性偏低，采用固定效应分析；若I2＞50%提示该结局指标异质性偏高，采用随机效应分析。如果文献数量充分，将结局指标的数据纳入RevMan5.4 选择倒漏斗图，分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索到与研究目的相关的文献共计1 075 篇，均为中文原文期刊文献，发表时间为2010 年1 月30 日-2020 年1 月30 日，其中筛除715篇重复文献，余360 篇；筛除191 篇如动物实验、单一实验、数据挖掘、综述类、临床经验类等相关文献，余169 篇；筛除150 篇稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、心肌梗死、糖尿病冠心病、心律失常、劳累性心绞痛、冠心病150 篇主要研究对象非冠心病心绞痛的文献，余19 篇，最终，纳入文献19 篇。所有纳入文献发表在中文期刊。

2.2 纳入研究基本情况 在纳入的19 项研究[9-27]中，7 项研究[9，11，14，22，24-26]针对红花黄色素注射液+西医常规同西医常规进行对比。5 项研究[16，18-19，21，23]针对红花黄色素注射液+西医常规+单硝酸异山梨酯同西医常规+单硝酸异山梨酯进行对比。2 项研究[13，27]针对红花黄色素注射液+单硝酸异山梨酯同单硝酸异山梨酯进行比较。1 项研究[10]针对红花黄色素注射液+西医常规+琥珀酸美托洛尔同西医常规+琥珀酸美托洛尔进行对比。1 项研究[12]针对了红花黄色素注射液同西医常规+单硝酸异山梨酯进行对比。1 项研究[17]针对红花黄色素注射液+盐酸普萘洛尔片同盐酸普萘洛尔片进行对比。1 项研究[15]针对红花黄色素注射液+单硝酸异山梨酯+阿斯匹林同单硝酸异山梨酯+阿斯匹林进行比较。1 项研究[20]针对红花黄色素注射液+西医常规+硝酸甘油同西医常规+硝酸甘油进行比较。与此同时，10 项研究[9，17-21，23-25，27]对临床总有效率进行了评定，9 项研究[10-12，14，16-17，22-23，26]对心电图参数改善情况进行了评定，7 项研究[10-11，15-17，22，26]对心绞痛发作情况进行了评定，4 项研究[13，17，24，26]对高切全血黏度数值进行了评定，4 项研究[13，17，24，26]对低切全血黏度数值进行了评定，4 项研究[13，17，24，26]对血浆黏度数值进行了评定，2 项研究[14，26]对纤维蛋白原进行了评定，2 项研究[14，26]对血细胞比容数值进行了评定，2 项研究[17，20]对BNP 水平改善进行了评定，2 项研究[17，20]对CRP 水平改善进行了评定，如表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评价 本研究共纳入19项研究，随机分组中有13 项[9，11，14-18，20，22-23，25-27]没有具体说明随机分组方法，随机分组中有3 项[13，21，24]选用随机数字表法，随机分组中有1 项[19]选用抽签法，随机分组中有1 项[12]选用随机平行对照法，随机分组中有1 项[10]根据入院时间顺序随机分组。纳入研究患者的性别、年龄、基础疾病等情况相似，能够进行比较。偏倚风险总结详见图2 和图3。

2. Damballah made the waters before he made the mountains and valleys.

图2 偏倚风险百分图

图3 偏倚风险总结图

2.4 疗效评价

2.4.1 临床总有效率 10 项研究[9，17-21，23-25，27]对临床总有效率进行了评定。异质性分析发现：P＜0.000 01，I2=0%，选择固定效应模型。结果表明[OR=3.32，95%CI（2.18，5.06），Z=5.57，P＜0.000 01]，因此实验组的总有效率高于对照组，详见图4。

图4 临床总有效率森林图

2.4.2 心电图改善 9 项研究[10-12，14，16-17，22-23，26]对心电图参数改善情况进行了评定。异质性分析发现：P＜0.000 01，I2=79%，选择随机效应模型。结果表明[OR=1.33，95%CI（1.15，1.54），Z=3.89，P＜0.000 01]，详见图5。

图5 心电图改善森林图

2.4.3 心绞痛改善 7 项研究[10-11，15-17，22，26]对心绞痛发作情况进行了评定。异质性分析发现：P＜0.000 01，I2=42%，选择固定效应模型。结果表明[OR=4.98，95%CI（3.45，7.19），Z=8.59，P＜0.000 01]，详见图6。

图6 心绞痛改善森林图

2.4.4 血流变学指标

（1）高切全血黏度 4 项研究[13，17，24，26]对高切黏度数值进行了评定。异质性分析发现：P＜0.000 1，I2=0%，选择固定效应模型。结果表明[MD=-0.35，95%CI（-0.52，-0.19），Z=4.24，P＜0.000 1]，详见图7。

图7 高切全血黏度森林图

（2）低切全血黏度 4 项研究[13，17，24，26]对低切黏度数值进行了评定。异质性分析发现：P＜0.000 01，I2=94%，选择随机效应模型。结果表明[MD=-1.18，95%CI（-2.22，-0.14），Z=2.22，P＜0.000 01]，详见图8。

图8 低切全血黏度森林图

（3）血浆黏度 4 项研究[13，17，24，26]对血浆黏度数值进行了评定。异质性分析发现：P＜0.000 01，I2=43%，选择固定效应模型。结果表明[MD=-0.14，95%CI（-0.18，-0.09），Z=5.54，P＜0.000 01]，详见图9。

图9 血浆黏度森林图

（4）纤维蛋白原 2 项研究[14，26]对纤维蛋白原进行了评定。异质性分析发现：P＜0.000 01，I2=96%，选择随机效应模型。结果表明[MD=-0.27，95%CI（-0.92，0.37），Z=0.83，P＜0.000 01]，详见图10。

图1 文献筛选流程图

图10 纤维蛋白原森林图

（5）血细胞比容 2 项研究[14，26]对血细胞比容数值进行了评定。异质性分析发现：P=0.05，I2=74%，选择随机效应模型。结果表明[MD=-2.15，95%CI（-5.70，1.40），Z=1.19]，详见图11。

图11 血细胞比容森林图

（6）BNP 2 项研究[17，20]对BNP 水平改善进行了评定。异质性分析发现：P＜0.000 01，I2=96%，选择随机效应模型。结果表明[MD=-38.86，95%CI（-61.37，-16.35），Z=3.38]，详见图12。

（7）CRP 水平 2 项研[17，20]究对CRP 水平改善进行了评定。异质性分析发现：P＜0.000 01，I2=99%，选择随机效应模型。结果表明[MD=-2.37，95%CI（-5.56，0.81），Z=1.46]，详见图13。

2.5 发表偏倚评估 纳入10 项研究，评估临床总疗效的发表偏倚，漏斗图结果指出，该图左右两边对称，提示不存在发表偏倚。

图14 总有效率漏斗图

3 讨论

我国传统医学将冠心病心绞痛归属于中医“胸痹”“胸痛”“心痛”进行论治。《灵枢》称之为“心痛”，汉张仲景《金匮要略》称之为“胸痹”。《素问·藏气法时论》中记载：“心病者，胸中痛，胁支满，胁下痛，膺背肩胛肩痛，两臂内痛。”描述了冠心病心绞痛疼痛的性质和部位，并且认为该疾病的发生与饮食相关，“味过于甘，心气喘满”“多食咸，则脉凝涩而变色”。宋代陈无择《三因极一病证方论》“皆脏气不平，喜怒忧郁所致”，认为该疾病的发生与情志相关。清代医家林佩琴《类证治裁·胸痹》“胸痹胸中阳微不运，久则阴乘阳位，而为痹结也”，认为该病的发生与年龄相关。这均与现代医学认识基本相一致。根据《中国卫生健康统计年鉴2019》，2018 年中国城市居民冠心病死亡率为120.18/10 万，农村居民冠心病死亡率为128.24/10万[28]。冠心病心绞痛如不及时接受有效治疗，极易引发心肌梗死，甚至会导致死亡。

研究显示，血液黏稠、凝血功能异常、炎症因子、脂质代谢紊乱在冠心病心绞痛的发生、发展中起重要作用[29]。现代研究认为，红花黄色素注射液可抑制冠心病患者血清IL-6、肿瘤坏死因子α、超敏C 反应蛋白等炎症细胞因子表达，从而拮抗动脉粥样硬化中的炎症反应；抑制氧化应激，改善心肌缺血损伤[30]；显著降低冠心病患者血脂，并通过降低纤维蛋白原含量，来抑制血小板的聚集，从而抑制血栓的形成；降低冠心病患者的血浆内皮素与脑钠肽水平，通过多靶点作用显著改善急性冠脉综合征患者炎性指标；扩张冠状动脉，改善缺血缺氧心肌的供血，改善心肌代谢，保护心肌，改善心功能。研究发现，血清高浓度的CRP 既可激活斑块内膜中的补体，破坏内皮细胞功能，又可参与动脉粥样硬化斑块形成[31]。血清NT-proBNP 含量可反应心功能状态和心肌缺血程度[32]。红花黄色素注射液可以显著改善心脏X 综合征患者心肌缺血次数、持续总时间和降低超敏C 反应蛋白、降低血清NT-proBNP 含量，对缺血性心肌病具有显著治疗作用。临床结果表明：红花黄色素注射液能明显减少冠心病心绞痛患者心绞痛发作次数、缩短心绞痛持续时间、减轻心绞痛疼痛程度，对胸痛、胸闷、心悸等症状有较明显的改善作用，能有效改善冠心病心绞痛患者心电图心肌缺血状况[33]。

本研究结果显示，红花黄色素注射液联合常西医规治疗方案，在改善心绞痛疗效、改善心电图疗效，较单一使用西医常规治疗效果显著；可显著降低高切全血黏度、低切全血黏度、降低血浆黏度，降低血清中CRP、BNP 水平，说明红花黄色素治疗冠心病心绞痛更有利于改善病人的心功能。

本文纳入的研究中，不良反应报告表现在极少数患者出现失眠、恶心等不良反应，因为文献量偏少，未纳入结局指标进行研究，在临床使用过程中应给予注意观察。

本研究纳入19 篇文献，文献质量普遍偏低；研究未提及是否用盲法和隐匿分组，对研究质量有一定影响；纳入研究对象均诊断为冠心病心绞痛，未进一步分为稳定性、不稳定性心绞痛，可能会影响研究结果；纳入的文献均为中文期刊，无英文研究，可能存在一定的地域差异性；为进一步完善与论证该药的临床疗效和临床用药安全性，建议未来开展大样本、高质量的临床随机对照研究。综上所述，冠心病心绞痛患者在常规西医治疗的基础上，辅以红花黄色素注射液静脉滴入治疗，临床疗效显著。