首诊重度阻塞性睡眠呼吸暂停男性脑白质结构与认知功能的关系

魏志鹏，李海军，张娟，舒永强，刘翔，彭德昌

南昌大学第一附属医院影像科，江西省医学影像研究所，江西 南昌 330001；*通信作者 彭德昌 pengdcdoctor@163.com

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种慢性疾病，主要特点为睡眠期间由于上气道反复发生完全或部分塌陷而使气流发生反复完全或部分受限，从而导致间歇性睡眠期间缺氧和睡眠碎片化[1]。研究表明，OSA患者有广泛的认知障碍，包括注意力、情景记忆及执行功能等，可归因于睡眠中断和血气异常造成的脑损伤[2-4]，其主要原因可能是OSA患者夜间睡眠反复发生的睡眠碎片化和间歇性低氧血症导致与认知功能相关的脑白质结构与功能异常[5-6]。扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是在细胞和分子水平上对白质纤维的微观结构、形态和功能进行非侵入性研究的活体检查技术，其通过测量水的扩散进而研究活体局部脑白质的微观结构变化[7-8]。本研究基于纤维素示踪的空间统计（tract-based spatial statistics，TBSS）分析方法，探讨中青年重度OSA男性患者大脑白质的微结构完整性变化，并进一步探索大脑白质改变脑区与认知功能的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2018年9月—2019年12月于南昌大学第一附属医院呼吸科及耳鼻喉科经睡眠检测（polysomnograph，PSG）确诊未治疗的男性重度OSA患者38例，呼吸紊乱指数（apnea hyponea index，AHI）≥30次/h。同时社区招募年龄、受教育程度匹配的正常睡眠男性38例（对照组），AHI<5次/h。

纳入标准：18～45岁，右利手，男性OSA患者。排除标准：①患有其他睡眠呼吸疾病；②糖尿病、心血管疾病等病史；③滥用违禁药物、酗酒、服用精神类药物病史等；④神经退行性疾病、抑郁症、脑外伤、癫痫等；⑤常规MRI扫描存在脑大体病变；⑥具有MRI扫描禁忌证。所有受试者均接受PSG监测及蒙特利尔认知量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评估认知功能得分[9]。本研究经我院医学伦理委员会批准[批准号：2020（94）]；所有研究对象均自愿参加，并签署知情同意书。

1.2 MRI检查 采用西门子3.0T Trio Tim MR扫描仪，8通道相控阵头正交线圈。扫描内容包括常规MR数据和DTI。DTI数据采集使用脉冲自旋回波扩散加权成像序列（SS-SE-EPI）：TR 7 700 ms，TE 104 ms，视野230 mm×230 mm，体素1.8 mm×1.8 mm×2.0 mm，矩阵128×128，激励次数2，层厚2.0 mm，施加30个非线性扩散梯度方向，b值=0、1 000 s/mm2。扫描期间受检者固定头部，佩戴耳塞、眼罩，安静闭目，避免思考。扫描结束后询问受检状态。

1.3 数据处理 使用FSL v5.0.9（http://www.fmri.ox.au.uk/fsl）软件先对DTI数据预处理，步骤包括格式转换、图像质量检查、涡流校正、剥脑；使用DTIFIT函数工具计算DTI值：各向异性分数（FA）、平均扩散率（MD）、轴向扩散系数（AD）和径向扩散系数（RD）。然后基于TBSS方法对预处理图像的体素进行统计分析：将预处理所得个体FA图进行非线性配准，构建平均FA图及白质骨架；再将配准后的FA图投射到白质纤维骨架，产生个体FA图（FA阈值取0.2）；同理，在非FA的DTI指数中以形成的FA骨架基础计算MD、AD和RD值，再进行后续统计分析。采用无阈值簇增强多重比较校正定义组间差异有统计学意义（P<0.05）的脑区。

1.4 统计学方法 应用SPSS 24.0软件进行分析。计量资料进行Shapior-wilk正态齐性检验。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验。OSA组异常脑区的DTI值与临床数据进行Pearson相关分析。P<0.05表示有统计学意义。

2 结果

2.1 人口统计学及临床资料比较 OSA组与对照组年龄及受教育时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。对照组患者体质量指数、腰围、AHI低于OSA组，最低SaO2、平均SaO2和MoCA高于OSA组，差异均有统计学意义（P<0.001），见表1。

表1 OSA组与对照组临床资料比较（±s）

表1 OSA组与对照组临床资料比较（±s）

项目OSA组（n=38）对照组（n=38）t值P值年龄（岁） 37.00±7.29 36.11±10.76 0.424 0.673体质量指数（kg/m2）<0.001受教育时间（年） 11.60±2.89 12.05±3.14 -0.646 0.521 27.38±2.88 22.22±2.32 0.597<0.001 AHI（次） 62.19±17.39 2.82±1.50 20.89 <0.001腰围（cm）97.79±8.47 85.87±6.60 6.56<0.001平均SaO2（%） 91.14±3.88 95.26±1.61 -6.14 <0.001最低SaO2（%）67.13±11.62 90.08±3.89-11.7 MoCA 24.84±3.02 27.08±1.60-3.6<0.001

2.2 大脑白质纤维束TBSS分析结果 与对照组相比，OSA组白质纤维束FA、AD和RD差异均有统计学意义（P<0.05，图1）。OSA组胼胝体、左侧内囊豆状核后部、左侧外囊、左侧穹窿、左侧矢状层、双侧前上后放射冠、双侧后丘脑辐射、双侧上纵束FA值减低；OSA组胼胝体、左侧上纵束、左侧上放射冠、双侧前放射冠RD值增高；OSA组胼胝体、左侧前放射冠、右侧扣带（海马）、双侧皮质脊髓束、双侧内侧丘系、双侧大脑脚、双侧内外囊、双侧内胶囊豆状核后部、双侧上放射冠、双侧后丘脑辐射、双侧矢状层、双侧穹窿、双侧上纵束AD值减低。两组患者MD值差异无统计学意义（P>0.05）。

图1 OSA与对照组经TBSS分析差异脑白质纤维区。绿色：平均各向异性分数（FA）骨架；蓝色和黄色分别代表OSA组相对于对照组DTI值下降区（FA和AD值）；红色代表OSA组相对于对照组DTI值增加区（RD值）；P<0.05

2.3 大脑白质纤维束与临床指标的相关性 OSA组患者MoCA量表评分与腰围呈负相关（r=-0.519，P=0.001）；OSA组患者腰围与最低SaO2、平均SaO2呈正相关（r=0.343、0.404，P<0.05）；OSA组患者最低SaO2与平均SaO2与AHI呈负相关（r=-0.502、-0.558，P<0.05）。

OSA组的AHI与其左侧前放射冠区、右侧前放射冠区减低的FA值呈负相关（r=-0.420、-0.340，P<0.05）；最低SaO2与其左侧矢状层减低的FA值呈正相关（r=0.369，P<0.05）；平均SaO2与其左侧矢状层、右侧上放射冠区、左侧前放射冠区减低的FA值呈正相关（r=0.335、0.417、0.421，P<0.05）。OSA组的MoCA分数与其左侧矢状层、右侧上纵束、右侧扣带回、胼胝体膝部、右侧后丘脑辐射减低的AD值呈正相关（r=0.417、0.356、0.361、0.360、0.566，P<0.05）；AHI与其右侧大脑脚减低的AD值呈正相关（r=0.374，P<0.05）；最低SaO2与其右侧矢状层、右侧大脑脚减低的AD值呈负相关（r=-0.387、-0.410，P<0.05）；平均SaO2与其右侧矢状层、右侧大脑脚增高的AD值呈负相关（r=-0.365、-0.456，P<0.05）；腰围与其左侧前放射冠减低的AD值呈正相关（r=0.410，P<0.05）；右侧大脑脚减低的AD值呈负相关（r=-0.475，P<0.01）。OSA组最低SaO2与其左上纵束增加的RD值呈负相关（r=-0.347，P<0.05）；平均SaO2与其左侧上纵束、胼胝体体部增加的RD值呈负相关（r=-0.480、-0.419，P<0.05）。

3 讨论

本研究发现：OSA患者存在广泛的大脑白质纤维束损伤，以左侧为著。OSA患者的大脑白质结构及认知功能损伤程度随着睡眠期间缺氧严重程度加重而增大。OSA患者部分白质纤维束，特别是左侧矢状层、左侧前放射冠相关指标与认知功能血氧指标存在相关，且腰围与认知功能及血氧指标有关。

3.1 DTI常用研究方法 DTI的常用指标包括FA、MD、RD和AD等，均可反映轴突或髓鞘损伤[7-8,10-11]。目前DTI的主要研究方法包括基于感兴趣区分析、基于体素分析（VBA、TBSS）、纤维追踪分析（确定性、概率性）、脑白质结构网络分析等。其中基于感兴趣区和确定性纤维追踪方法费时费力，且具有较大的人为主观因素。概率性纤维追踪硬件条件要求高，且耗时较长。VBA方法涉及图像标准化及平滑处理的过程，影响结果的精确程度。TBSS是基于体素的脑白质纤维分析方法，对白质的变化更敏感，可发现更广泛的白质纤维异常。其核心思想是将白质骨架化，即无需对每名受检者的图像进行标准化和平滑，即可将不同受检者的主要纤维束对齐；同时进行严格配准，从而更加精确地对脑白质异常区域进行定位。本研究采用TBSS分析方法探索两组大脑白质纤维完整性的变化。

3.2 OSA脑白质损伤区域 本研究发现：OSA患者的FA值、AD值减少，RD值增加。Chen等[12]研究发现FA值减少、RD值增加是由髓鞘破坏或丢失所致。OSA的脑白质异常区以左侧为主，其原因可能是由于受试对象均为右利手。OSA组的FA值及AD值改变范围相对较广，而RD值范围相对局限，说明OSA患者大脑白质髓鞘损伤的范围相对较小而轴索损伤相对明显，与Chen等[12]研究发现OSA患者的白质改变部分范围相重叠。但Chen等[12]的研究中AD值改变与本研究不一致，推测其原因为该研究纳入女性。由于OSA患者的症状、诊断和治疗方面与性别显著相关，不同性别的OSA患者可能涉及不同的病理生理[13-14]。为避免以上因素带来的干扰，本研究仅招募中青年男性，尽量排除性别差异对大脑DTI的影响。

本研究结果显示：OSA组胼胝体、左前放射冠、双侧上放射冠、左上纵束FA值和AD值降低、RD值增高。胼胝体对两半球间的协调活动有重要作用[15]。既往研究发现：胼胝体前部的改变与OSA的前瞻记忆和持续注意不良有关[2]。本研究中OSA患者胼胝体FA值、AD值及RD值与MoCA量表评分及平均SaO2轻度相关，表明可能与OSA患者的认知功能改变及夜间缺氧有关。此外，本研究还发现OSA患者的穹窿、扣带（海马）、后丘脑辐射的白质纤维异常。穹窿损伤可能影响情绪、学习、记忆等功能[16-17]。丘脑后辐射在总体认知控制和干扰控制中发挥一定的作用[18]。研究发现，丘脑后辐射的白质异常与MoCA评分存在显著相关性，局部白质的完整性直接影响认知功能[12,19]，与本研究中右后丘脑辐射与MoCA评分显著相关这一结果类似。

3.3 脑白质DTI指标与临床指标的相关性 OSA组的左矢状层、右上纵束、右扣带回、胼胝体膝部与MoCA轻度相关，右丘脑辐射与MoCA显著相关，表明上述大脑白质区的改变可影响OSA患者的认知功能；双矢状层、左前放射冠、右大脑脚、左上纵束与平均SaO2和最低SaO2轻度相关，胼胝体体部、右上放射冠与平均SaO2轻度相关，提示OSA患者上述脑区对睡眠期间的缺氧较为敏感。长期处于低氧环境的人群，双侧前放射冠及胼胝体体部DTI指标发生改变[20]。OSA组双侧前放射冠、右侧大脑脚与AHI轻度相关，表明该部位脑区与OSA疾病严重程度有关。秦芳等[21]研究发现：异常脑区的DTI值与临床资料（体质量指数、AHI、病程）均无明显相关性，推测其研究对象中含有老年人及女性，且老年人大脑退化及性别差异容易影响结果[14]。

本研究还发现：OSA患者的左前放射冠、右大脑脚区AD值与腰围轻度相关，OSA患者的MoCA量表与腰围呈显著负相关，腰围与最低SaO2、平均SaO2呈弱正相关；最低SaO2和平均SaO2与AHI呈显著负相关。腰围增加可能引起腹压增高，通过影响夜间睡眠呼吸间接引起夜间缺氧，从而损伤脑白质纤维，影响认知功能。因此，推测腰围的变化可能是判断OSA疾病发展的某个重要临床指标。

本研究的局限性：①为排除由于年龄及性别差异的影响，本研究仅选择重度中青年男性OSA患者，一定程度上影响了结论的外推性；②本研究为横断面研究，且样本量相对较小，未来需补充更详细的神经心理评估问卷及临床生化检查，探索不同的临床指标和认知能力的变化，以供进一步分析。

总之，本研究采用TBSS分析方法发现男性重度OSA患者存在多个与认知相关的脑白质损伤。部分异常脑白质区与认知、PSG检测有关。