GnRH拮抗剂固定与灵活方案及GnRH激动剂长方案对卵巢正常反应患者行IVF治疗的效果比较

张 帆

（柳州市妇幼保健院生殖助孕中心 广西 柳州 545001）

在辅助生殖技术中，需要获得一定数量的成熟卵子以利于后续的胚胎筛选，常用促排卵方案有GnRH激动剂方案，通过促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）对垂体的降调节，可以抑制内源性黄体生成素（LH）峰，获得相对同步发育的成熟卵子，周期取消率低；而GnRH拮抗剂方案没有经过垂体的降调节，直接使用Gn促排卵，GnRH拮抗剂能与垂体GnRH受体相结合，抑制早发LH峰，能减少Gn的使用时间及用量，减轻患者的经济负担，降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率[1]，目前对于GnRH拮抗剂的添加时间无定论，一般有固定方案和灵活方案两种[2]，且各种文献报道结论不一致，本研究比较了GnRH激动剂长方案和拮抗剂方案，拮抗剂固定方案及灵活方案在卵巢正常储备患者中的临床结局，为此类患者的促排卵方案提供参考，现报告如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

将本院2018年10月—2019年4月在本中心拟行体外受精-胚胎移植（IVF-FT）治疗的卵巢正常反应患者共300例随机分为3组。A组：GnRH拮抗剂固定方案组；B组：灵活方案组；C组：GnRH激动剂长方案组。本研究符合伦理道德规范且所有患者均在充分知情告知下签署了知情同意书。纳入标准：（1）患者年龄＜40岁。（2）卵巢储备功能正常，基础卵泡刺激素（BFSH）＜10 mIu/mL，抗苗勒氏管激素（AMH）＞2 ng/mL，窦卵泡（AFC）＞6个。（3）均移植1个囊胚。排除标准：（1）有输卵管积液未处理。（2）合并子宫内膜异位症。（3）合并子宫肌瘤。（4）有宫腔粘连病史。3组患者年龄，不孕年限，体重指数，BFSH，基础黄体生成素（BLH），基础雌二醇（BE2），AFC等指标比较，均无统计学差异（P＞0.05），见表1。

表1 3组患者基本资料比较（±s）

表1 3组患者基本资料比较（±s）

项目 A组（n=100）B组（n=100）C组（n=100） P年龄/岁 31.3±2.8 31.2±3.5 30.5±3.0 ＞0.05不孕年限/年 3.9±2.8 4.2±3.0 4.0±2.4 ＞0.05体重指数/[kg·(m2)-1] 20.1±2.4 19.9±2.5 20.2±1.9 ＞0.05 BFSH/（mIU·mL-1） 6.4±2.5 6.3±2.O 6.3±2.3 ＞0.05 BLH/（mIU·mL-1） 4.8±2.8 4.8±3.0 4.9±2.5 ＞0.05 BE2/（pg·mL-1） 44.5±2.3 43.6±2.9 44.1±2.8 ＞0.05 AFC/个 11.5±2.3 11.2±2.7 11.3±2.5 ＞0.05

1.2 治疗方案

GnRH拮抗剂固定方案：在月经周期第3 d开始用Gn促排卵，在用Gn第6 d开始添加GnRH拮抗剂（0.25 mg/d）至注射绒毛膜促性腺激素（HCG）日，HCG日标准为2个卵泡直径≥18 mm或3个卵泡直径≥17 mm，注射HCG后36 h取卵，取卵后5 d移植1个囊胚。

GnRH拮抗剂灵活方案：在月经周期第3 d开始用Gn促排卵，在主导卵泡直径达14 mm时或LH＞10 IU/L时加用GnRH拮抗剂（0.25 mg/d）至HCG日，HCG日标准同固定方案组，注射HCG后36 h取卵，取卵后5 d移植1个囊胚。

GnRH激动剂长方案：于前一月经周期的黄体中期（即月经第20 d左右）予长效GnRH-a降调节，降调20 d后行血激素及B超检测，达到降调节标准（LH＜5 mIU/mL, E2＜50 pg/mL，子宫内膜厚度＜5 mm，卵泡直径＜10 mm）后使用Gn促排卵，当直径18 mm以上卵泡数占直径14 mm以上卵泡数的50%左右时注射HCG，36 h取卵，取卵后5 d移植1个囊胚。

1.3 观察指标

胚胎移植后12 d查血HCG＞25 mIU/mL为生化妊娠，移植后35 d行B超检查见孕囊为临床妊娠（包括异位妊娠），术后予地屈孕酮片及黄体酮软胶囊黄体支持至孕10周。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件进行数据处理。正态分布的计量资料采用（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料用频数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.结果

3组患者共300例均进行了新鲜周期的移植，B组Gn总量和Gn天数均少于A组，差异有统计学意义（P＜0.05），C组Gn总量和时间高于两种拮抗剂方案组（P＜0.05），3组获卵数，受精率，卵裂率，优胚率，临床妊娠率，流产率，宫外孕率，OHSS发生率均无统计学差异（P＞0.05），但C组获卵数，OHSS发生率有上升趋势，见表2。

表2 3组患者助孕情况的比较

3.讨论

在辅助生殖技术中，为了一次性获得更多的成熟卵子，一般采用控制性超排卵方案，多个卵泡的同时发育，体内雌激素水平较自然周期明显升高，易通过下丘脑-垂体-卵巢轴的正反馈效应诱发LH峰的出现，在卵泡尚未成熟时早发LH峰可抑制卵泡颗粒细胞增殖，使卵泡闭锁及过早黄素化，且会影响子宫内膜容受性，导致周期取消率增加，同时降低妊娠率。既往临床多用GnRH激动剂长方案，通过对垂体的降调节作用，抑制内源性LH峰，使卵泡的发育更加同步化，可以获得更多相对成熟的卵子，但有卵巢过度抑制，Gn促排时间长，剂量大，增加OHSS发生率等风险，本文中C组Gn的使用时间和剂量高于A, B两组，且有两例患者出现了OHSS，可能与GnRH-a对垂体的过度抑制相关；GnRH拮抗剂能与垂体GnRH受体相结合，抑制早发LH峰，能达到与GnRH激动剂长方案类似的治疗效果，且减少Gn使用的时间及剂量，降低OHSS的发生率[1],已在临床广泛应用。孙华萍等[3]比较了拮抗剂固定方案及激动剂长方案在卵巢储备功能正常患者中的应用，发现两种方案具有同样理想的治疗效果，与本结论一致；殷慧群等[4]分析了664个新鲜移植周期，发现激动剂长方案组和拮抗剂组单囊胚移植后妊娠率无差异，亦与本结局相似；杨硕等[5]研究亦认为，对于初次接受控制性促排卵及IVF—ET助孕且卵巢储备功能正常的不孕患者，GnRH拮抗剂固定方案与GnRH激动剂长方案有同样满意的临床结局，且更方便、经济、安全。所以对于卵巢储备功能正常的患者，拮抗剂方案是一个比较理想的选择。

GnRH拮抗剂方案中何时添加GnRH拮抗剂目前分为两个派别，一为固定方案，即在促排卵第5BLX36日添加GnRH拮抗剂；另为灵活方案，根据卵泡的大小和激素水平决定给药时间，一般在优势卵泡直径≥14 m时添加GnRH拮抗剂[2]。邓波等[6]进行了一项小样本的研究发现，根据主导卵泡直径（14 mm以上）添加GnRH拮抗剂的灵活方案比固定方案更加有效，可以明显减少拮抗剂的用量。2018年有学者进行了一项大样本，多中心的回顾性分析，显示在促排卵第5 d或第6 d添加GnRH拮抗剂的妊娠率最高，当雌激素过低（＜300 pg/mL）或过高（＞1000 pg/mL）时添加临床妊娠率明显降低[7]。另有一项荟萃分析表明固定方案的妊娠率更高，但灵活方案组能明显减少Gn及GnRH拮抗剂的用量[8]。欧湘红等[9]研究报道，对于卵巢低储备患者，过早添加GnRH拮抗剂会导致LH水平过低，影响卵泡的发育及卵子的质量从而降低妊娠率，而灵活使用GnRH拮抗剂可获得更多优质胚胎，减轻了患者的经济负担且妊娠率更高。苏静等[10]研究发现，对于卵巢高反应患者，拮抗剂灵活方案的妊娠结局并不劣于固定方案，且灵活方案可减少GnRH拮抗剂的使用时间及剂量。本研究亦表明灵活方案与固定方案有同等的治疗结局，且减少Gn的使用时间和用量，与大多数研究相一致。

针对于卵巢正常反应人群，有学者[11]荟萃分析发现固定方案的临床妊娠率高于灵活方案，可能与固定方案中LH及雌激素水平更低，子宫内膜容受性更好相关，且有研究认为在主导卵泡未达到14 mm时，也有可能出现隐匿早发LH峰而影响卵子质量[5]；但随着GnRH拮抗剂方案使用经验的积累及改进，后期研究中两种方案的临床妊娠率已接近，但固定方案更简单易行，临床应用更广。固定方案可简化就医流程，充分抑制LH峰及雌激素水平，能降低OHSS发生率，可获得满意的治疗结局；灵活方案减少了Gn及GnRH拮抗剂的使用时间及剂量，可降低患者的治疗费用，但增加了患者的就诊次数，虽有报道灵活方案组在HCG注射日LH水平，早发LH峰发生率和周期取消率略高于固定方案[8]，但本文中灵活方案组均未出现早发LH峰，可能与B超监测时机及样本量偏少有关。

综上所述，对于卵巢正常反应患者，GnRH拮抗剂方案与激动剂方案可以获得同等的临床结局，且拮抗剂方案能减少Gn的使用时间及剂量，减少整个治疗费用，降低OHSS的发生率；拮抗剂灵活方案Gn的使用时间及剂量最少且不影响妊娠结局，是患者比较理想的一种选择。