血管介入治疗糖尿病足疗效的系统评价及试验序贯分析

胡慧萍，陈明卫

(1.安徽卫生健康职业学院附属医院内分泌科，安徽 池州 247000；2.安徽医科大学第一附属医院内分泌科，安徽 合肥 230000)

糖尿病足是糖尿病常见的并发症之一,其由于周围神经病变及下肢血管病变引起深部软组织的感染、溃疡甚至坏疽，严重者需截肢，给糖尿病患者的生活造成严重困扰[1]。国际糖尿病联合会曾指出：目前就全球范围来说，共有4.15亿成年人患有糖尿病，且此人群中有15%的患者并发了足溃疡，如果不加以足够的重视，会产生不可预估的后果[2]。日前，糖尿病足的治疗方案多样，而其中的血管介入治疗，是严重肢体缺血的糖尿病足患者的首选治疗方案[3]。血管介入治疗是指在造影的协助下对有问题的血管行球囊扩张术，必要时需行支架植入术治疗病变血管[4]。本研究旨在通过选择数据库中有关利用随机对照试验进行血管介入治疗糖尿病足的文献，再对选择的文献中的临床疗效进行统计分析，评价血管介入治疗糖尿病足的安全性及有效性，为临床治疗糖尿病足提供指导性意见。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准纳入标准：(1)研究对象：糖尿病足患者，瓦格纳分级为1～5级，不考虑性别、年龄大小、国籍等因素；(2)研究类型：随机对照试验；(3)干预措施：观察组行血管介入治疗，对照组行常规治疗(清创、负压封闭引流术、敷料覆盖等)；(4)结局指标：比较两组患者的临床效果。治愈：经治疗后溃疡愈合；显效：经治疗后，下肢缺血症状(疼痛、麻木、跛行等)消失；有效：治疗后，下肢缺血症状明显好转；无效：治疗后，下肢缺血症状未见明显改善。排除标准：重复发表的文献；文献中数据不完整或者结局指标不同的文献；系统评价及综述、会议性论文。

1.2 检索策略利用计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据、维普数据库、EMbase、The Cochrane Library、中国生物医学数据库(CBM)、临床注册中心，搜索有关血管介入治疗糖尿病足的RCT研究，检索时间从建库开始至2020年3月21日。采用主题词加自由词的方式，中文检索词包括：“糖尿病足/糖尿病足溃疡/糖尿病足病、糖尿病下肢血管病变/糖尿病下肢神经病变”；“血管介入治疗/球囊扩张/支架植入”；“随机对照/随机//RCT”。英文检索词包括：“Diabetic Foot/Diabetic foot ulcer/Diabetic lower extremity angiopathy”、“Vascular intervention/Balloon dilatation/Stent implantation”和“randomized controlled trial/randomized”。中国知网检索策略见图1。

图1 中国知网检索策略图

1.3 数据提取由两名研究者(陈明卫，胡慧萍)负责筛选文献，整理资料并核对，两人意见不一时交由第三方评定。首先通过阅读文章题目和摘要部分，对不相干的文献进行排除；然后再逐一仔细阅读文章全文确定是否纳入。资料提取：纳入研究的题目、作者、发表时间、每个研究的样本总数及分组的人数、年龄、糖尿病病程、干预措施(随机分配具体方法)、结局指标(疗效、并发症、住院时间、溃疡愈合时间)等。

1.4 质量评价纳入的10个研究均为随机对照试验，采用Cochrane质量评价工具进行文献方法学质量评价，偏倚风险概述及评估见图2。

图2 纳入文献风险偏倚比例图

1.5 数据处理及分析将所纳入的研究利用RevMan 5.3进行Meta分析，不同类型的数据采用不同的指标分析：二分类数据(疗效、并发症)采用比值比(OR)及95%置信区间(95%CI)，连续性变量(住院时间、溃疡愈合时间)采用MD和95%CI，若同时满足I2≤50%，P>0.10则说明各研究之间同质性好，采用固定效应模型分析；只满足一个，或者都不满足(P<0.10，I2>50%)则说明各研究之间有异质性，通过敏感性分析或者亚组分析等进行异质性原因的查找。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果初检获得相关文献236篇，其中中文210篇，英文26篇，排除重复文献、动物实验、观察性研究剩下127篇，阅读标题及摘要后剩下38篇，阅读全文后纳入10篇文献，见图3。

图3 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果

2.2.1 纳入文献的基本特征 最终纳入10个研究[5-14]，均为随机对照研究，包括888例糖尿病足患者，其中473例位血管介入治疗，415例为常规治疗。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2.2 纳入研究的偏倚风险评价结果 采用Cochrane手册偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价，评价内容主要包括随机方法、分配隐藏、盲法、结局数据的完整性、选择性报告和其他偏倚来源等。纳入的10项研究中，有4项研究[6,8,12,14]介绍了具体的随机方法,其余研究仅提及“随机”，10项研究均未具体介绍有无分配隐藏，数据结果均完整，见表2。

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果

2.3 Meta分析

现代项目管理模式中赠添了范围管理和项目集中管理两块管理领域。现代项目管理同时针对于项目管理的风险和不确定因素，传统项目管理模式更多地对项目工期重视，各个项目没有集成、范围和风险进行专项管理。导致传统项目在管理中各部门缺乏联系对问题处理上没有针对性，这也是传统项目管理模式效用难以提高的关键原因。现代项目管理相比于传统项目管理新增了范围项目、集成项目、风险控制的专项管理模式，可使项目管理效用有效提高，这也是现代项目管理模式成为当前主流的最重要原因。

2.3.1 临床疗效

2.3.1.1 血管介入治疗的临床疗效分析 临床疗效应用总有效率分析，总有效率为有效人数除以总人数，其中有效、显效、治愈均为有效率计算范围。本次研究10篇文献经异质性检验，结果：I2=78%>50%,且Q检验的P<0.00001，提示本次研究选择的文献之间的异质性有统计学意义，需要进行异质性的查找。对本次的10篇文献进行敏感性分析，发现谢晓亮[9]对异质性影响较大，剔除该篇文献之后再进行异质性检验，结果显示余下的9篇文献不存在异质性(I2=0%<50%，P=0.96>0.1)，排除之后采用固定效应进行分析。9个研究汇总的RR值为1.30，95%CI(1.21,1.40)(Z=7.10，P<0.05)，具有统计学意义，提示血管介入治疗糖尿病足的疗效显著优于常规治疗，见图4。

图4 两组临床疗效比较的森林图

2.3.1.2 临床疗效的偏倚检验 通过绘制漏斗图来考查本次研究是否存在发表偏倚，漏斗图对称提示不存在发表偏倚，从图5可以看出，漏斗图是对称的，本次研究的文献不存在发表偏倚。

图5 两组疗效比较的漏斗图

2.3.2 并发症 共纳入2个研究[5,12]，总样本数208人，介入治疗组104例，常规治疗组104例；经异质性检验，结果：I2=20%<50%，P=0.26>0.1，且Q检验的P<0.00001，说明2个研究之间结果无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，2个研究汇总的RR值为0.16，95%CI(0.08,0.30)(Z=5.51，P<0.05)，差异有统计学意义，提示血管介入治疗糖尿病足的并发症低于常规治疗，见图6。

图6 血管介入治疗组与常规治疗组并发症比较的森林图

2.3.3 溃疡愈合时间 共纳入2个研究[6,9]，总样本数256人，介入治疗组124例，常规治疗组132例；异质性检验结果：I2=99%>50%，P<0.00001，且Q检验的P<0.00001，说明2个研究之间结果有异质性，采用随机模型进行分析，结果显示，常规治疗组的溃疡愈合时间明显长于介入治疗组，[MD=0.16，95%CI(-26.82,-23.78)](P<0.05)，差异有统计学意义，见图7。

图7 血管介入治疗组与常规治疗组溃疡愈合时间比较的森林图

2.3.4 住院时间 共纳入3个研究[6-7,9]，总样本数352人，介入治疗组172例，常规治疗组180例；纳入的3篇文献经异质性检验结果：I2=84%>50%,且Q检验的P<0.00001，提示本次研究选择的文献之间的异质性有统计学意义，需要进行异质性的查找。对本次的3篇文献进行敏感性分析，发现苏荣斌[7]对异质性影响较大，剔除该篇文献之后再进行异质性检验，结果显示余下的2篇文献不存在异质性(I2=42%<50%，P=0.19>0.1)，排除之后采用固定效应进行分析。2个研究汇总的MD值为-16.91，95%CI(-18.01,15.81)(Z=30.12，P<0.05)，具有统计学意义，提示血管介入治疗糖尿病足的住院时间显著明显短于常规治疗的住院时间，见图8。

图8 血管介入治疗组与常规治疗组住院时间比较的森林图

2.3.5 试验序贯行分析 对于血管介入治疗糖尿病的疗效进行试验序性分析，以样本量为期望信息值(RIS)，分析纳入10个研究的样本量为888例，实际样本量应为4072例，TSA的结果显示：在第8个研究(覃健[8])时的样本量穿过了传统界值线，同时也跨过了TSA界值线，表示在尚未达到期望信息量之前已经获得了肯定的结论，也就是血管介入治疗组治疗糖尿病足优于常规治疗，证据明确，见图9。

图9 总有效率的TSA分析图

3 讨论

本研究显示，血管介入治疗糖尿病足的疗效明显优于常规治疗，介入治疗组共473例，有效例数为：435例，总有效率为：91.97%；常规治疗组共415例，有效例数为：250例，总有效率为：60.24%；介入组的疗效是常规治疗组的1.30倍，差异有统计学意义(P<0.05)。介入治疗创伤性较小，可作为年老体弱患者或不能耐受血管旁路移植手术患者的首选[17]。有研究[18]指出，介入治疗也存在血管内膜增生、血栓形成而再度狭窄闭塞的问题，苏荣斌[7]报道的介入治疗组中48例病人中22例出现再狭窄，再狭窄发生率为45.83%，故介入治疗后再狭窄的情况也是值得临床医生关注的情况之一，其远期临床疗效有待进一步观察。

耿婷[5]和游国超[12]报道了并发症的发生情况，结果显示介入组患者并发症的几率明显低于对照组患者[95%CI(0.08，0.30)](Z=5.51，P<0.05)。介入治疗操作相对简单、耗时短、术后疼痛轻、恢复快且并发症少，常见的并发症有：穿刺部位血肿、血栓栓塞、假性动脉瘤等[19]。在缩短溃疡愈合时间方面，共纳入2个研究，结果显示，常规治疗组的溃疡愈合时间明显长于介入治疗组[MD=0.16，95%CI(-26.82，-23.78)]。有研究指出[20]，介入治疗促进溃疡愈合的原因可能是因为提升了患者血浆中的两种生长因子即VEGF和TGF-β水平有关。介入治疗同时也提高了病人的保肢率[21]。在缩短住院时间方面，共纳入了3个研究，其中苏荣斌[7]是导致研究之间存在异质性的原因。剔除该篇文献再进行异质性检验，余下的2篇文献不存在异质性，分析显示：Z=30.12，P<0.05，具有统计学意义，提示血管介入治疗糖尿病足的住院时间显著明显短于常规治疗组，同时也降低了住院费用。

本研究存在一定的局限性，因在文献筛选过程中根据纳入及排除标准排除了大量文献，故检索得到的高质量文献数量不多，同时，由于部分文献的质量在疗效分级设置的情况不一，故未进行亚组分析；大部分文献在治疗时无法真正做到双盲，可能会放大介入治疗的效果。

综上所述，介入治疗在治疗糖尿病足下肢血管病变方面有明显优势，疗效好，并发症少，且明显缩短了糖尿病足溃疡的愈合时间和住院时间，增加保肢率，值得临床大力推广。