抗精神病药物引起的不良反应回顾性分析

邵 青 张晓红 权 伟 戴尊孝 刘 飞

西安市精神卫生中心，陕西西安 710199

精神病是一种慢性疾病，具有病程迁延、易反复发作的特点，患者需要长期服药治疗[1]。在精神专科医院的住院患者多数为重性精神病患者，且部分为难治性患者，大多数需长期药物维持治疗[2]。抗精神病药物治疗仍是目前国际公认的治疗重性精神病最有效手段[3]。抗精神病药物可作用于多种神经递质，导致药品不良反应（ADR）的发生率较高，同时发生严重ADR的风险也会增高。ADR 的出现不仅会严重影响患者服药依从性与安全性，也会对患者康复产生消极影响[4-5]。西安市精神卫生中心（以下简称“我院”）作为西北地区最大的三级甲等精神病专科医院，分析我院11 年间的ADR 发生情况，对于临床合理使用抗精神病药物具有临床实践指导意义。因此，本研究在国家药品不良反应监测系统选取我院2009 年1 月—2019 年12 月上报的抗精神病药物引起的ADR 报告并进行回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院2009 年1 月—2019 年12 月在国家药品不良反应监测系统中上报的ADR 报表，共897 例患者，选取由抗精神病药物引起ADR 的患者775 例作为研究对象。其中男286 例，女483 例，有6 例未填报性别，性别比例为0.59∶1.00；年龄5～85 岁，平均（36.8±6.6）岁。

1.2 方法

回顾性分析ADR 报表，进行整理，分析ADR 发生时间、类型、累及系统或器官的情况，根据世界卫生组织的分型方法进行分型和分类统计[6]。

2 结果

2.1 ADR 类型

发生ADR 类型为一般的患者478 例，占61.68%，新的一般133 例，占17.16%；严重153 例，占19.74%，其中死亡4 例，其他事件1 例，住院延长148 例；新的严重11 例（包括1 例自杀死亡），占1.42%。上报的ADR 的类型比例合理，新的一般、严重和新的严重ADR 上报比例达38.32%。

2.2 ADR 发生时间

发生ADR 的时间在服药后5 d 内的占26.19%，发生在用药后15 d 内的占52.38%。见表1。

表1 ADR 发生时间

2.3 ADR 累及系统器官及临床表现

ADR 涉及最多的系统为神经系统，共221 例次，占26.53%；其次是心血管系统202 例次，占24.25%；涉及最少的是泌尿与生殖系统，占1.2%。见表2。

表2 ADR 累及系统或器官及临床表现

2.4 发生ADR 的抗精神病药物及其ADR

ADR 共涉及16 个药物品规，其中发生ADR 的抗精神病药物有奥氮平片、富马酸喹硫平片、氨磺必利片、氯氮平片、利培酮片、利培酮分散片、阿立哌唑口腔崩解片、盐酸齐拉西酮片、盐酸齐拉西酮胶囊、阿立哌唑片、棕榈酸帕利哌酮注射液及帕利哌酮缓释片。典型抗精神病药物有氟哌啶醇注射液、奋乃静片、五氟利多片及氯丙嗪片。见表3。

表3 发生ADR 的抗精神病药物及其ADR

3 讨论

我院抗精神病药物ADR 以中枢神经系统最多，其次是心血管系统及消化系统等。由于抗精神病药物脂溶性较好，易通过血脑屏障[7-9]，其主要ADR 为锥体外系不良反应（EPS）[10-13]。出现严重EPS 时可服用苯海索，也可肌肉注射东莨菪碱[14-15]。急性肌张力障碍和恶性综合征（NMS）等在中枢神经系统ADR 死亡率较高，也应受到重视[16-17]，出现NMS 应立即停药，并使用大剂量胞二磷胆碱或溴隐亭治疗，同时进行支持治疗如补液、降温、预防感染、抗痉挛、吸氧等。抗精神病药物均可阻断α1 肾上腺素受体，易引起心血管系统ADR，如体位性低血压、心动过速、心动过缓、心电图改变（QT 间期延长）和传导阻滞，应注意患者监护及使用相应的药物予以治疗。消化系统ADR 最常见的是肝功能异常，因为大多数抗精神病药物经细胞色素P450 酶代谢，可合并保肝药物治疗，保证患者用药安全[18-21]。血液淋巴系统ADR 以白细胞减少最为常见。使用氯氮平治疗的患者在治疗初期需定期检查血常规，如粒细胞<2×109/L 要立即停药，并使用升白细胞药物。皮肤及附件发生ADR 以皮疹最为常见。发生皮疹时应尽早使用抗过敏药对症处理，如出现皮疹同时发热，应警惕脱皮性皮炎的发生。发生内分泌系统ADR 如催乳素升高、月经紊乱和闭经时，应减少剂量、换用其他对内分泌影响小的药物，闭经可采用中药（如乌鸡白凤丸）、人工周期等方法治疗。代谢综合征以体重增加最为显著，糖脂代谢异常也比较严重。建议定期监测体重、血糖、血脂，建议患者注意饮食、增加锻炼。泌尿生殖系统ADR 以尿潴留发生最多，出现尿潴留应减量或换药，也可肌内注射新斯的明0.25 mg予以缓解。

我院上报抗精神病药物ADR 共涉及16 种相关药物，典型抗精神病药物有4 种，非典型抗精神病药物有12 种，《中国精神分裂症防治指南》[22]已推荐非典型抗精神病药物为治疗精神分裂症的一线用药。典型抗精神病药物因其ADR 报告多为严重的EPS、心血管ADR 而作为二线药物。奥氮平片作为治疗重性精神病的一线推荐药物一直占据我院使用量的首位。我院上报的奥氮平引起的ADR 均与文献报道一致[23]。本文中各种抗精神病药物ADR 报告数量与临床用药量相关。其中奥氮平、喹硫平、氨磺必利、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮等药物均被用作一线药物[23]。虽然氯氮平不作为一线推荐药物，但其对难治性精神分裂症（TRS）患者有显著效果[22,25]。由于氯氮平潜在的血液系统严重ADR 和代谢综合征发生风险，治疗需要密切监测其ADR。氨磺必利引起的QT 间期延长报告数量最多，其次为齐拉西酮、奥氮平、利培酮；利培酮引起的催乳素水平升高报告数量最多，其次为氨磺必利、奥氮平；尽管第二代药物引起EPS 的发生率低，但本研究报道的每个药物均可引起EPS。此外，各种抗精神病药物均可导致猝死，我院上报的棕榈酸帕利哌酮注射液、富马酸喹硫平片、奥氮平片导致患者猝死或自杀，应引起临床重视。

本研究提示抗精神病药物在各个年龄、用药各个时期均可引起ADR，需要注意ADR 发生率较高药物，尤其在用药后15 d 内应注意监测并进行实验室检查，提示临床医师在用药前应充分考虑抗精神病药物的临床特点和相互作用，综合考虑患者个体情况，合理选择药物。治疗应从小剂量起始，缓慢加量，进行足量、足疗程治疗。注意监测ADR，并及时处理[26-27]，尽可能防范严重不良反应的发生，确保患者用药安全。