尼可地尔预防对比剂肾病的荟萃分析

陆丽洁 朱永翔 李烽 龙明智

对比剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)是在排除其他肾脏损害因素情况下，使用对比剂后3 d内发生的急性肾功能下降，血清肌酐(serum creatinine，SCr)较基线上升超过25%或44.2 μmol/L[1]。CIN不仅延长患者住院时间，甚至可能导致患者出现不可逆肾损害[2]。然而至今尚无有效的方法预防CIN，目前临床上常用的预防措施包括识别高危患者、静脉水化、使用N-乙酰半胱氨酸、他汀类药物等[1，3]。尼可地尔作为KATP通道开放剂和一氧化氮供体[4]，已有多项研究发现其是预防CIN极具潜力的药物[5-7]。不过，各研究样本量相对较小，统计学把握度可能不足，因此，我们综合了已有研究进行荟萃分析，以明确尼可地尔预防CIN的临床效果，从而为临床治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、EBSCO、Scopus、中国知网和万方数据库，检索时间为建库至2020年6月。英文检索词包括nicorandil、contrast-induced nephropathy、contrast media、renal insufficiency；中文检索词包括尼可地尔、造影剂肾病、对比剂肾病、肾功能不全。同时查阅相关会议摘要和网站，并回顾参考文献和早期发表的荟萃分析，纳入所有符合标准的随机对照研究(randomized controlled trails，RCTs)。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：(1)在同行评审英文期刊上发表的RCTs；(2)研究对象为接受对比剂检查或治疗的患者，研究目的是评估尼可地尔应用与否对预防患者CIN的疗效；(3)至少包括以下一项结局指标，即CIN发生率、造影前后SCr变化、造影前后胱抑素C(cystatin C，Cys C)变化、主要不良事件发生率。

排除标准：(1)混杂其他干预措施，无法比较尼可地尔应用与否对临床结局的影响；(2)无法提取原始研究数据的文献；(3)相同人群重复发表的文献。

1.3 文献筛选与数据提取

由2名研究员按照检索策略独立完成文献筛选和资料提取，如遇分歧、意见不一致，与第3名研究员讨论决定，得出一致结论。提取包括研究设计情况、研究对象临床基线特征、干预措施、临床终点等资料。

1.4 文献质量评价

根据改良的Jadad量表(随机序列的产生、随机化隐藏、盲法和失访评估)，评价研究质量(1～3分为低质量，4～7分为高质量)。

1.5 统计学方法

采用Stata 15.0软件进行荟萃分析。通过固定或随机效应模型计算比值比(odds ratio，OR)、标准化均数差(standard mean difference，SMD)和95%置信区间(95% confidence interval，95%CI)，设定显著性水平为0.05。采用卡方检验分析统计学异质性(I2>50%，P<0.05表示有统计学异质性)。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检文献286篇，进一步阅读筛选后，排除重复及不符合纳入标准的研究，最终纳入符合要求的文献8篇[5-12]。具体筛选流程和结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献质量评价及患者基线特征

最终纳入8篇文献，1篇文献[12]Jadad评分为3分，其余7篇文献[5-11]Jadad评分≥4分，Ko等[12]的Jadad评分较低，因其只提到为RCT，但未给出具体描述，且盲法不明确，也未描述撤出或退出的数目和理由。8项RCTs共包括1 755例患者，其中尼可地尔(+)组876例，尼可地尔(-)组879例。所有研究对象均为择期行冠状动脉造影或经皮冠状动脉介入治疗的患者，且均在术前接受了水化治疗。其中5项研究[5-6，8-10]为口服给药，3项研究[7，11-12]为静脉给药。两组患者基线特征(年龄、性别、糖尿病、高血压等)比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表1。

表1 纳入文献基本情况

2.3 荟萃分析结果

2.3.1 CIN发生率 纳入的8篇文献[5-12]均比较了CIN发生率，固定效应模型荟萃分析结果显示，尼可地尔(+)组的CIN发生率明显低于尼可地尔(-)组，差异有统计学意义(OR=0.31，95%CI：0.21～0.45，P=0.000)。随后行亚组分析结果显示，尼可地尔口服给药(OR=0.28，95%CI：0.18～0.44，P=0.000)[5-6，8-10]的疗效优于静脉给药(OR=0.40，95%CI：0.20～0.78，P=0.007)[7，11-12]，见表2。

2.3.2 术后24、48和72 h的SCr水平变化 纳入的8篇文献[5-12]均记录了SCr变化水平，其中1篇文献[11]SCr的变化单位是以基线变化的百分比表示，故未纳入分析。荟萃分析结果显示，术后48 h尼可地尔(+)组SCr水平低于尼可地尔(-)组，差异有统计学意义(SMD=-0.29，95%CI：-0.54～-0.04，P=0.022)[5-7，10，12]；而术后24和72 h尼可地尔(+)组SCr水平较尼可地尔(-)组有降低趋势，但差异均无统计学意义(SMD=-0.14，95%CI：-0.35～0.08，P=0.220[5，10，12]；SMD=-0.23，95%CI：-0.47～0.01，P=0.057[5-6，8-10])，见表2。

2.3.3 术后24、48和72 h的Cys C水平变化 共6篇文献[5-7，10-12]记录了Cys C变化水平，其中1篇文献[11]Cys C的变化单位是以基线变化的百分比表示，故未纳入分析。荟萃分析结果显示，术后48 h尼可地尔(+)组Cys C水平低于尼可地尔(-)组，差异有统计学意义(SMD=-0.40，95%CI：-0.79～-0.02，P=0.041)[5-7，10，12]；而术后24和72 h尼可地尔(+)组Cys C水平较尼可地尔(-)组有降低趋势，但差异均无统计学意义(SMD=-0.10，95%CI：-0.29～0.10，P=0.334[5，10，12]；SMD=-0.17，95%CI：-0.37～0.02，P=0.075[5-6，10])，见表2。

2.3.4 主要不良事件发生率 共6篇文献[5-8，10，12]报道了主要不良事件的发生，主要包括急性心力衰竭、心肌梗死、脑卒中、暂时性透析等，固定效应模型荟萃分析结果显示，尼可地尔(+)组与尼可地尔(-)组主要不良事件发生率比较，差异无统计学意义(OR=0.66，95%CI：0.44～1.01，P=0.054)，见表2。

表2 尼可地尔(+)组和尼可地尔(-)组评价指标的荟萃分析

2.4 发表偏倚

通过相对危险度的对数变换评价发表偏倚，漏斗图的散点呈对称分布，提示不存在发表偏倚。

3 讨论

本研究发现，在冠状动脉造影/经皮冠状动脉介入治疗中，与尼可地尔(-)组相比，尼可地尔(+)组显著降低了CIN的发生率，且术后48 h内尼可地尔(+)组较尼可地尔(-)组SCr和Cys C水平降低；同时发现，两组主要不良事件发生率差异无统计学意义。研究表明，围术期应用尼可地尔可预防CIN发生。

CIN确切的病理生理机制尚未阐明，可能的机制包括对比剂对肾小管的直接毒性作用、肾小管收缩导致的缺血-再灌注损伤、氧化应激导致的肾损伤、肾小管上皮细胞和血管内皮细胞损伤和细胞凋亡等[13-14]。上述机制最终可致急性肾小管坏死，管-球反馈失衡，肾小球滤过率降低等。

尼可地尔作为KATP通道开放剂和一氧化氮供体，可改善微血管循环从而保护心血管系统[4]，类似的保护机制也可能作用于肾血管系统，通过缺血预处理、扩张血管、抑制活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)累积等保护肾脏。有动物实验表明，尼可地尔作为KATP通道开放剂，可通过阻止线粒体中ROS的累积，抑制肾小管损伤和肾小管间质纤维化，从而改善肾缺血-再灌注损伤[15]。早前有研究发现，在单侧肾切除小鼠模型上，尼可地尔可恢复肾小管上KIR6.1、KIR6.2通道的表达，改善肾缺血-再灌注损伤[16]。而后在一项新生大鼠的研究中，Zhang等[17]发现尼可地尔可减少炎症细胞因子聚集，并通过调节磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/核转录因子轴(PI3K/Akt/NF-κB)恢复KIR6.2的表达，改善肾缺血-再灌注损伤。此外，Tashiro等[18]发现，尼可地尔可激活内皮型一氧化氮合酶，减少蛋白尿，预防高血压大鼠肾功能的进一步恶化。综上所述，尼可地尔可通过激活KATP通道，抑制线粒体中ROS的累积，诱导一氧化氮产生，激活内皮型一氧化氮合酶，改善肾功能。但尼可地尔对CIN预防作用的确切分子机制仍需进一步研究。

亚组分析结果显示，尼可地尔口服给药的疗效优于静脉给药，但此结论尚缺乏确切的证据。尼可地尔半衰期很短，约为1 h，而对比剂半衰期相对较长(健康人可持续24 h，肾功能不全患者可持续>40 h)[19]。Ko等[12]的研究仅在术前30 min静脉给药，并得出静脉给药尼可地尔不能预防CIN的结论。而Nawa等[11]在术前4 h静脉给药连续静滴至术后24 h，Zeng等[7]在术前2 d至术后3 d静脉给药，并得出静脉给药尼可地尔能预防CIN的结论，这与我们本次荟萃分析结论一致。而口服给药多集中在术前2 d至术后3 d，因此，尚缺乏确切证据表明口服给药和静脉给药哪种途径更好，但这提示我们术后应用尼可地尔是预防CIN的关键，且应持续至少48 h。

本研究存在一定局限性：(1)仅纳入8项RCTs，各研究所包含的样本量少，因而总体患者数量仍较少；(2)尼可地尔给药的途径、使用剂量、术前术后使用时间没有统一的标准；(3)此荟萃分析和亚组分析是基于研究水平数据的二次合并，无法获得患者水平的资料。

综上所述，尼可地尔对CIN的发生可起到一定预防作用，有效降低CIN发生率。但研究结果仍需要更多高质量、大样本RCTs进一步证实。同时需设计深入研究探索尼可地尔在预防CIN中的确切分子机制、尼可地尔给药的具体剂量、给药方式及持续时间等。

利益冲突：无