小剂量沙库巴曲缬沙坦治疗90 mmHg≤收缩压<100 mmHg的扩张型心肌病患者的有效性和安全性

郝正阳 张彦周

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是一种较为常见的心脏疾病[1]，纠正心力衰竭(heart failure，HF)是其最主要的治疗目标。血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)沙库巴曲缬沙坦是一种近年来广泛应用的治疗HF的新型药物[2-7]，其疗效优于血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin-receptor blocker，ARB)[5-11]。由于ARNI、ACEI/ARB、β受体阻滞剂和利尿剂均有可能降低血压，在面对90 mmHg≤收缩压<100 mmHg的DCM患者时，医生往往较难制订治疗方案，有的会避免应用ARNI/ACEI/ARB，而有的则会应用小剂量(25 mg，每日2次)的沙库巴曲缬沙坦，究竟哪种治疗策略更优，目前尚无研究论证。因此，本研究旨在探讨小剂量沙库巴曲缬沙坦治疗90 mmHg≤收缩压<100 mmHg的DCM患者的有效性和安全性。

1 对象和方法

1.1 研究对象

回顾性分析2019年3月至2020年3月于郑州大学第一附属医院就诊的DCM患者的病历资料。入选标准：(1)DCM符合《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》中的临床诊断标准[12]，包括：左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)男性>55 mm、女性>50 mm，左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)<45%(Simpsons法)，左心室短轴缩短率(left ventricular fractional shortening，LVFS)<25%[13]，发病时除外高血压、缺血性心脏病、心脏瓣膜病或先天性心脏病[14]；(2)采用电子血压计测得的入院第2天早晨(治疗前)的肱动脉收缩压≥90 mmHg且<100 mmHg(测量次数≥2次)；(3)服用小剂量(25mg，每日2次)沙库巴曲缬沙坦(生产厂家：Novartis Pharma Schweiz AG，国药准字：J20190001)或未服用ARNI/ACEI/ARB。排除标准：(1)合并神经系统疾病、感染性疾病、糖尿病、甲状腺疾病、肝功能异常、肾功能异常、血钾水平异常；(2)治疗过程中改变治疗方案或终止治疗。最终，共筛选出115例DCM患者，其中服用小剂量沙库巴曲缬沙坦者62例(A组)，未服用ARNI/ACEI/ARB者53例(B组)。本研究经过医院伦理委员会批准，所有入选的患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

采集入选患者年龄、性别、体质指数、纽约心脏病学会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级、血压、心率、烟酒嗜好、合并疾病。记录治疗前和治疗后6周两组患者实验室检查结果包括N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)、高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)，超声心动图指标包括LVEF、LVEDD和LVFS，并记录治疗6周后两组患者症状改善(包括呼吸困难、胸闷、心悸的不适程度减轻、持续时间缩短、发作次数减少)和不良事件[包括低血压：收缩压<90 mmHg，肾功能异常：血肌酐>115 μmol/L和(或)血尿素>8.2 mmol/L，低钾血症：血钾<3.5 mmol/L]的发生情况。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者基本资料比较

治疗前，两组患者的年龄、性别比例、体质指数分布、NYHA心功能分级、收缩压、舒张压、心率、吸烟、饮酒、外周动脉粥样硬化、血脂升高的比例，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表1。

表1 两组患者基本资料比较

2.2 两组患者用药情况、症状改善率、不良事件发生率比较

治疗过程中，两组患者服用美托洛尔、伊伐布雷定、呋塞米、螺内酯、地高辛、阿司匹林、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的比例，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。经过6周治疗，A组症状改善率和不良事件低血压、肾功能异常、低钾血症的发生率分别为88.7%和12.9%、9.7%、14.5%，而B组分别为73.6%(P=0.036)和13.2%、13.2%、20.8%(均为P>0.05)，见表2。

表2 两组患者用药情况、症状改善率和不良事件发生率比较[例(%)]

2.3 两组患者治疗前后实验室检查、超声心动图指标比较

经过6周治疗，两组患者的NT-proBNP、hs-CRP和LVEDD均降低(均为P<0.05)，而LVEF和LVFS均升高(均为P<0.05)，且这些改善在A组中更为显著(均为P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后实验室检查、超声心动图指标比较

3 讨论

DCM的临床表现包括心脏扩大、心室收缩功能减退、心律失常、血栓栓塞和猝死。根据病因，DCM可分为多种亚型，包括心动过速性心肌病、围生期心肌病和酒精性心肌病，但无论哪种亚型，其治疗的重点都是HF。治疗HF的经典药物主要包括ACEI/ARB、β受体阻滞剂、伊伐布雷定、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂和强心剂[15-21]。

沙库巴曲缬沙坦的作用机制主要为沙库巴曲的代谢产物LBQ657能够抑制脑啡肽酶，减少利钠肽、缓激肽等内源性血管活性肽的降解；缬沙坦能够阻断血管紧张素1型受体，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统。两条途径均能够拮抗神经内分泌系统的过度激活，进而发挥扩张血管、减轻水钠潴留和改善心肌重构等作用。McMurray等[7]的研究表明，沙库巴曲缬沙坦在降低HF住院和死亡风险方面优于依那普利；Schmieder等[8]的研究表明，沙库巴曲缬沙坦在降低左心室质量方面优于奥美沙坦。相信随着临床证据的不断积累[8-11]，沙库巴曲缬沙坦的适应证将会越来越广。

90 mmHg≤收缩压<100 mmHg的DCM患者很容易发生低血压，因此其药物应用受到很大限制。有的医生认为，相比于β受体阻滞剂、利尿剂，ARNI/ACEI/ARB对血压影响更大，因此90 mmHg≤收缩压<100 mmHg的DCM患者应避免服用；而有的医生则持相反观点，认为低于常规剂量(50 mg、100 mg、200 mg，每日两次)的沙库巴曲缬沙坦并不会增加不良事件的发生率，相反有助于心功能的改善。两种治疗策略在临床上均很常见，但是哪种更优，目前尚无专门的研究论证。

已有研究表明，C反应蛋白可反映DCM患者的病情和预后[22-23]。因此，本研究采用NT-proBNP、hs-CRP、LVEF、LVEDD和LVFS来评估患者的治疗效果。经过6周治疗，小剂量沙库巴曲缬沙坦组的NT-proBNP、hs-CRP和LVEDD的水平较未服用ARNI/ACEI/ARB组低，而LVEF和LVFS的水平、症状改善率较高，提示即便是小于常规剂量的沙库巴曲缬沙坦也能够发挥治疗HF的作用，改善90 mmHg≤收缩压<100 mmHg的DCM患者的症状、心功能甚至预后。

DCM患者合并低血压、肾功能异常和低钾血症的情况并不少见，其原因可能来自药物(沙库巴曲缬沙坦、β受体阻滞剂和利尿剂可导致低血压，沙库巴曲缬沙坦和利尿剂可导致肾功能异常，利尿剂可导致低钾血症)，也可能来自疾病本身[心功能恶化可导致低血压、肾灌注不足和胃肠道淤血(其导致的纳差是低钾血症的常见原因之一)]。本研究发现，两组患者发生低血压、肾功能异常和低钾血症的比例差异无统计学意义，提示沙库巴曲缬沙坦不良事件的发生率可能与剂量有关，低于常规剂量时，不良事件并未增加，是较安全的。

本研究的不足之处：(1)回顾性研究，患者的病历资料不够详细，因此无法量化其症状的改善程度；(2)样本量较小，且在6周的治疗过程中无再入院和死亡事件发生，因此无法明确两种治疗方案的长期预后；(3)未纳入服用ACEI/ARB的患者，因此尚不能明确服用ACEI/ARB相比于本研究中的两种治疗方案是否更有优势。

综上所述，小剂量(25 mg，每日2次)沙库巴曲缬沙坦治疗90 mmHg≤收缩压<100 mmHg的DCM患者可能是有效和安全的。

利益冲突：无