肝移植病人术后急性肾损伤的危险因素分析

比木赤布，余佳，洪育蒲，周瑜，李满，王卫星

武汉大学人民医院肝胆外科，湖北 武汉 430060

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是肝移植术后常见的并发症之一，也是影响肝移植病人短期及长期预后的重要因素[1-2]。学术界对肝移植术后AKI的诊断标准不一，导致各研究报道的发生率差异较大，目前报道肝移植术后AKI的发病率从3.97%到69.8%不等[1,3-6]。同样，对于肝移植术后AKI的发生机制及危险因素的研究报道也存在较大差异。但多数的研究认为肝移植后AKI的发生是多种因素共同作用的结果，并非只由某个因素所引起；其中在肝脏供者方面及受者病人术前、术中和术后等相应指标上都曾有相关报道，但肝移植术后AKI的病因及其发生的可能危险因素尚未形成统一认识[2,7]。因此有必要深入探讨肝移植术后AKI的危险因素。本文对肝移植病人术前及术中的相应指标进行探讨，以便更全面地了解肝移植术后AKI的发生情况及与其相关的危险因素，为早期预防肝移植术后AKI的发生及改善病人预后提供依据。

资料与方法

一、研究对象

采用回顾性病例对照研究，收集2018年3月至2019年8月在武汉大学人民医院首次行经典原位肝移植术受者的临床资料。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)行首次原位肝移植；(3)供肝来源为心脏死亡器官捐献；(4)临床资料完整。排除标准：(1)术前存在基础肾脏疾病；(2)行联合器官移植；(3)术中或术后24 h内死亡的病人。

二、资料收集

(1)基本情况：性别、年龄、病因等；(2)术前资料：肝功能Child-Pugh评分及终末期肝病模型(MELD)评分、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、谷氨酰转移酶(GGT)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、血清前蛋白(PA)、血清总蛋白(TP)、血清白蛋白(ALB)、白蛋白/球蛋白比值(白球比)、预估肾小球滤过率(eGFR)、血清肌酐(SCr)、血清尿素氮(BUN)、抑胱素C、尿酸、血糖、血清钾离子(K+)、氯离子(Cl-)、凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)、白细胞计数(WBC)、中性粒细胞百分比、红细胞计数(RBC)、血红蛋白(Hb)、红细胞比积(HCT)、血小板计数(PLT)、淋巴细胞数；(3)术中资料：手术时间、术中出血量、术中输浓缩红细胞量、术中输血小板量、输凝血因子量、术中总输液量、术中肝门阻断时间、术中尿量、术中出血量/尿量比值、总液体量/尿量；(4)病人行肝移植手术后住院时间。

三、AKI的诊断标准

根据改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南[8]，符合以下任意一条即诊断AKI：48 h内SCr升高值≥26.5 μmol/L或7 d内SCr上升至基线水平的1.5～1.9倍或持续6 h尿量<0.5 mL·kg-1·h-1。根据KDIGO推荐的AKI分期标准进行AKI分期。

四、统计方法

结 果

一、术前一般资料及术中情况

本研究共纳入51例行同种异体原位肝移植术病人，其中男性39例，女性12例；年龄(48.7±9.4)岁；有30例(58.8%)病人出现AKI，其中AKI 1期病人14例(46.7%)，AKI 2期11例(36.7%)，AKI 3期5例(16.6%)。肝移植后AKI组术前相关指标中，血清ALB和RBC水平低于非AKI组，血清中性粒细胞百分比高于非AKI组，两组间差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。此外手术期间相关因素中，相比于非KAI组病人，AKI组病人手术时间长、出血量多、术中尿量少及出血量与尿量的比值较高，两组间差异均有统计学意义(均P<0.05)；两组其他各项差异均无统计学意义，见表1。

表1 急性肾损伤(AKI)与非AKI组病人术前及术中相关情况的比较

二、AKI危险因素分析

根据临床经验及频数均值情况将表1中相关变量调整为分类变量后，对AKI病人相应变量进行Logistic回归分析，单因素分析结果显示：术前ALB、术前中性粒细胞百分比、术前RBC、手术时间、术中出血量、术中尿量、术中出血量与尿量的比值是肝移植术后病人发生AKI的相关影响因素(均P<0.1)，见表2。多因素分析显示，肝移植术后AKI的独立危险因素为：手术时间、术中尿量、术中出血量与尿量的比值，详见表3。

表2 肝移植术后发生急性肾损伤的单因素分析

表3 肝移植术后发生急性肾损伤的多因素分析

三、短期预后比较

以肝移植术后病人出院时间为终点事件，对肝移植术后AKI与非AKI两组病人术后住院时间生存分析：51例病人中住院期间死亡2例(3.9%)，49例(96.1%)治愈出院。采用Kaplan-Meier以出院时间为终点的生存分析示：肝移植后AKI病人与非AKI病人的中位术后住院时间分别为28 d和22 d，且两组术后住院时间差异有统计学意义(χ2=5.134,P=0.023),见图1。

图1 原位肝移植术后急性肾损伤(AKI)组与非AKI组术后住院时间生存分析曲线图

讨 论

AKI是同种异体原位肝移植术后常见的并发症，也是影响肝移植病人预后的重要因素[1-2]。本研究在行同种异体原位肝移植的病人中发现术后AKI的发生率为59.6%。这与Yin等[5]进行的多中心的研究报道我国原位肝移植术后AKI的发生率为3.97%差异较大。其主要原因是由于Yin等对肝移植后AKI的诊断标准是：SCr上升至≥3.0倍基线或GFR下降≥75%或SCr≥354 μmol/L、或尿量<0.3 mL·kg-1·h-1持续超过24 h或无尿≥12 h。而我们的研究主要是根据《中国肝移植受者肾损伤管理专家共识(2017版)》推荐的KDIGO指南为肝移植术后AKI的诊断标准[8-9]，即48 h内SCr升高值≥26.5 μmol/L或7 d内SCr上升至基线水平的1.5～1.9倍或持续6 h尿量<0.5 mL·kg-1·h-1。由于肝移植术后AKI的诊断标准不一致，我们对肝移植术后AKI的发生率未能得到一致的结果。这也是目前学术界对肝移植术后AKI发生率(3.97%～69.8%)的报道存在较大差异性的主要原因[1,3-6]。但目前的研究普遍认为即使是轻微的AKI也是影响病人预后的重要因素[10-11]。

原位肝移植术后AKI的发生是多种因素共同作用的结果。本研究结果显示：肝移植的手术时间、术中尿量及术中出血量与尿量的比值是原位肝移植术后发生AKI的独立危险因素。手术时间是手术技能水平、手术难度及病人病理生理状态等多种因素综合的结果，我们的研究中手术时间长(>480 min)是肝移植术后AKI的独立危险因素，这与Zhou等[12]报道的肝移植手术时间延长与术后AKI发生相关的研究结果一致。除此之外本研究发现术中尿量相对较少(<2 000 mL)也是肝移植术后AKI发生的独立危险因素。由于持续6 h尿量<0.5 mL·kg-1·h-1即为AKI的诊断标准，Kim等[13]也有过相关研究报道，术中尿量<1.0 mL·kg-1·h-1与移植后AKI发生也存在显著相关性，且提出在术中出现少尿同时合并术中混合静脉血氧饱和度降低的病人更容易发生肝移植后的AKI。但按照上述尿量标准，在我们医院行同种异体原位肝移植术的病人，整个手术中的尿量可能很难超过1 000 mL，而实际上本次研究所纳入病人手术中的尿量几乎均超过了1 000 mL(仅4例少于1 000 mL)。因此我们的研究以术中总尿量<2 000 mL为临界值，加入多因素分析后发现其也可作为肝移植术后AKI的危险因素。

值得注意的是，本研究发现术中出血量与尿量的比值是肝移植术后发生AKI的独立危险因素。其比值越大术后越容易发生AKI，且比单独的术中少尿更为敏感。目前大多数研究都认为术中血流动力学不稳定也是肝移植术后发生AKI的关键因素[3,14]。因此我们推测术中出血量大，导致术中血流动力学改变引起肾脏血流灌注有所下降，导致缺氧性肾损伤[13]，从而出现术中尿量相对较少的情况。

在本次研究中我们还发现病人术前血清中性粒细胞百分比与肝移植术后AKI的发生存在显著相关性。而炎症反应也是发生AKI的关键因素及机制，近来有研究表明，肝移植病人术前血清促炎因子白细胞介素6(IL-6)水平与术后AKI的发生独立相关[15]。在成人心脏手术的研究中也发现，病人中血清IL-6水平升高与AKI的发生显著相关[16]。此外，肝移植术后促炎因子IL-18也是AKI发生的独立预测因素之一[17]。这些研究都强调了炎症在手术后AKI病理生理中的关键作用。因此我们推测术前炎症指标可能是肝移植术后发生AKI较好的预测指标，需要扩大纳入病例数进行研究与验证。同样本研究虽然发现病人术前ALB、术前RBC与术后AKI的发生存在相关性，但在多因素分析中未发现是肝移植术后发生AKI的独立危险因素。此前Chen等[3]及Yin等[5]的研究中也均未发现术前低白蛋白血症在术后AKI与非AKI病人两组之间存在显著差异。但在其余大多数研究中发现术前ALB较低是肝移植术后发生AKI的独立危险因素[18-19]。因此术前ALB是否为AKI的独立危险因素还需进一步多中心大数据研究。

我们发现肝移植术后AKI病人术后总体住院时间显著长于非AKI组病人，且两组术后住院时间差异具有统计学意义。说明肝移植术后AKI对术后短期预后是有影响的，这与之前研究普遍认为的肝移植后AKI的发生与移植术后病人预后相关的结果一致[1,20]。然而本研究也存在一定的不足之处：首先，尽管尿量是KDIGO指南中AKI的诊断标准之一，但由于肝移植手术在术中应用利尿剂及液体管理等因素未能用于AKI的诊断；其次，在统计学多因素分析中可能存在病例数偏少情况；再次，本研究为回顾性研究，缺少病人出院后的随访情况。因此还需前瞻性多中心的大数据研究探讨肝移植术后AKI的危险因素及预后情况。

综上所述，AKI是肝移植术后常见的并发症，且与病人术后预后相关，是临床医生需要密切关注的问题。肝移植术的手术时间、术中尿量及术中出血量与尿量的比值可能是肝移植术后发生AKI较为重要的危险因素。提高手术技能水平、缩短手术时间及术中控制出血量与尿量的关系可能有助于减少肝移植术后AKI的发生，改善病人预后。