中医药调控细胞自噬防治消化系统疾病研究现状

常雪 陈晓婧 张旭东 张超伟 李永乐 白燕

摘要 消化系统疾病是临床中常见病、多发病，临床表现纷繁复杂，疾病之间相互关联，严重影响患者生命质量。细胞自噬是维护胃黏膜细胞稳态的重要因素，是导致消化系统疾病发病的重要环节。中医药作为临床防治消化系统疾病的重要干预措施之一，其防治作用及机制成为近年来研究的重要方向。本文通过收集相关文献资料，重点从ULK1蛋白激酶复合体、Vps34-Beclin1和Ⅲ型PI3K复合体、mAtg9、Atg5-Atg12-Atg16连接系统和LC3连接系统中具体信号通路及相关蛋白分析近年来中医药对消化系统疾病细胞自噬的调控的研究现状，以期发现中医药调节自噬对于细胞保护的作用，从而对于中医药防治消化系统疾病提供依据。

关键词 消化系统疾病;自噬;中医药;ULK1蛋白激酶复合体;Vps34-Beclin1;Ⅲ型PI3K复合体;mAtg9;Atg5-Atg12-Atg16连接系统;LC3连接系统;综述

Research Status of Chinese Medicine Regulating Autophagy to Prevent and Cure Digestive System Diseases

CHANG Xue1，CHEN Xiaojing1，ZHANG Xudong1，ZHANG Chaowei1，LI Yongle1，BAI Yan2

（1 College of Traditional Chinese Medicine，Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010110，China; 2 The Fourth Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Baotou 0140000，China）

Abstract Digestive system diseases are common and frequently-occurring diseases in clinical practice.The clinical manifestations are complex and complicated.The diseases are interrelated，which seriously affects the quality of life of patients.Cell autophagy is an important factor in maintaining the homeostasis of gastric mucosal cells and an important link in the pathogenesis of digestive system diseases.As one of the important intervention measures for clinical prevention and treatment of digestive system diseases，Traditional Chinese medicine（TCM）has become an important research direction in recent years.This paper collect relevant literature and focuses on the analysis of specific signal pathways and related proteins in the ULK1 protein kinase complex，Vps34-Beclin1 and type Ⅲ PI3K complex，mAtg9，Atg5-Atg12-Atg16 connection system and LC3 connection system in recent years.The current status of research on the regulation of digestive system disease cell autophagy，with a view to discovering the role of TCM in regulating autophagy on cell protection，so as to provide a basis for the prevention and treatment of digestive system disease by Chinese medicine.

Keywords Digestive system diseases; Autophagy; Traditional Chinese medicine;ULK1 protein kinase complex; Vps34-Beclin1; Type Ⅲ PI3K Complex; mAtg9; Atg5-Atg12-Atg16 junction system; LC3 junction system; Review

中圖分类号：R256.3;R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.03.030

消化系统疾病是临床中的常见病、多发病，多由内外源性损伤因素使胃黏膜保护屏障受损及细胞因子失调引起胃黏膜损伤导致相关疾病发生，如早期胃癌、慢性非萎缩性胃炎、胃黏膜的肠上皮化生等等，多种疾病之间相互影响，致使患者生命质量明显降低，因此修复胃黏膜损伤，恢复其屏障作用，有助于临床防治消化系统疾病及进一步恶化。对于发病机制，目前仍不明确，从现代医学学的角度来讲[1-2]，该疾病的产生受到一系列不同因素的影响，比如，环境因素、心理因素、吸烟以及细菌感染等等。临床常以根除幽门螺杆菌感染、改善患者胃肠蠕动力、保护胃黏膜等为常用治疗措施，由于相关治疗药物不良反应较多，导致在使用过程中存在胃病患者对药物的服用及治疗依从性受限[3-4]。中医药作为防治消化系统疾病重要手段之一，具有作用靶点多、双向调节等特点，在临床上应用广泛，相关研究表明中医药具有较好的保护胃黏膜作用，受到越来越多的学者重视。本文通过收集中医药防治消化系统疾病相关文献，重点对通过调控细胞自噬途径发挥防治消化系统疾病作用的研究文献进行梳理，分析目前研究现状，为进一步开展深入研究、探索临床防治消化系统疾病有效方案提供重要参考。

1 细胞自噬与消化系统疾病

从根本上来讲，细胞自噬是存在于真核细胞内的一种溶酶体介导的自我降解的过程，是真核细胞稳态处于不利条件的一种重要自我保护机制，是近年来生物医学研究和调控细胞内环境稳态的一个热点前沿。自噬进化过程十分保守，主要研究内容[5-6]包括自噬的诱导、成核现象及自噬体形成、自噬体延伸及细胞碎片的隔离、自噬体与溶酶体融合、底物降解5个步骤，在整个过程当中，自噬相关蛋白的调控作用十分重要。而目前研究较为清楚、公认的核心蛋白主要包括ULK1蛋白激酶复合体、Vps34-Beclin1和Ⅲ型PI3K复合体、mAtg9、Atg5-Atg12-Atg16连接系统和LC3连接系统5大类。梳理近年来有关研究文献[7-9]，发现自噬可通过调节免疫应答、炎性反应、病原体清除和其他细胞生理病理过程作用于胃癌前病变的发展过程中，使胃黏膜上皮细胞得到有效保护，同时发现由慢性非萎缩性胃炎向胃癌发展过程中细胞自噬逐渐减弱，提示细胞自噬是维护胃黏膜细胞稳态的重要因素，可能是导致消化系统疾病发病的重要环节。近年来，越来越多的学者在中医药防治消化系统疾病领域中以自噬蛋白及其他细胞通路复合体为主要研究切入点，其中包括中药单体、中成药、中药复方以及针灸等药物及物理疗法调控自噬的临床及实验性医学研究，并观测到中医药通过激活细胞自噬而挥发治疗作用[10-11]。

2 中医药调控细胞自噬防治消化系统疾病研究现状

2.1 中医药通过ULK1蛋白激酶复合体对消化系统疾病细胞自噬的调控 自噬的启动阶段，正常生理状态下，细胞保持较低的自噬水平，在处于应激状态下，并且营养和能量明显缺乏的情况下，自噬水平将显著提升。哺乳动物的自噬诱导主要是通过由ULK1（酵母Atg1同系物）、FIP200（酵母Atg17同系物）、Atg13以上3种蛋白形成的ULK1复合物，直接受mTOR的调节[12]，在能量与营养不足的情况下，ULK1被激活[13];同时，AMPK能够对能量状态作出分析与判定，在这个基础上，磷酸化结节性硬化症复合物2（TSC2），抑制Ras Homolog Enriched in Brain（Rheb），发挥调控mTOR的作用，从而使自身更好的适应能量与营养不足的环境，所以，对于细胞自噬而言，AMPK/mTOR信号通路为关键性的调控通路。目前中医药调控细胞自噬防治消化系统疾病研究来看，调控细胞自噬防治胃癌方面研究较多，Park D等[14]在白藜芦醇调控mTOR-ULK1信号通路诱导癌细胞自噬展开相关研究表明，白藜芦醇能够使mTOR-ULK1信号通路受到抑制，进而促进癌细胞出现自噬的情况，从而发挥抗肿瘤作用。Xu MY等[15]通过对木通皂苷诱导AGS人胃癌细胞自噬和凋亡死亡研究提示，木通皂苷PA（akebia saponin PA，AS）可通过凋亡、自噬双重转导作用有效诱导胃癌细胞死亡，一方面通过激活AMPK/mTOR信号转导通路诱导细胞自噬发生;另一方面，通过激活MAPK信号通路，诱导Caspase3依赖性细胞凋亡的发生，发挥其抗肿瘤作用。Lee HW等[16]在探究雷公藤红素通过诱导细胞凋亡和自噬抑制胃溃疡研究中表明，雷公藤红素可通过激活AMPK，抑制Akt/mTOR信号通路，上调ATG5、ATG7、Beclin1的表达，使LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ翻转，从而诱导胃癌AGS和YCC-2细胞发生细胞自噬而起到抗肿瘤生长作用。刘豪杰等[17]在芦荟大黄素对胃癌SGC-7901细胞凋亡、自噬影响研究提示，芦荟大黄素临床治疗可能通过激活p53/AMPK/mTOR信号转导通路，增强胃癌细胞自噬水平，促SGC-7901细胞凋亡，为芦荟大黄素临床治疗方法在胃癌的有效应用和发展提供了重要理论和临床试验依据。而Atg13、FIP200蛋白均在细胞自噬中有表达，但国内未见相关文献报道。目前实验研究发现针灸等物理疗法调控AMPK/ULK1信号通路防治消化系统疾病的研究较少。潘小丽等[18]通过电针“足三里”对功能性消化不良大鼠胃排空及自噬信号通路的影响研究表明，电针“足三里”能够改善功能性消化不良大鼠胃肠动力障碍，其作用机制可能是通过调控AMPK/ULK1信号通路进而抑制Cajal间质细胞过度自噬水平。国内再未发现针灸及物理疗法通过ULK1蛋白激酶复合体对消化系统疾病细胞自噬的调控相关文献报道，有待进一步深入研究。

2.2 中医药通过Vps34-Beclin1和Ⅲ型PI3K复合体对消化系统疾病细胞自噬的调控 对于哺乳动物而言，Vps34为其自噬基因当中的第Ⅲ型PI3Kinase，由于和Vps15相互作用使基因被激活，在这个基础上，与Beclin1共同产生Vps34-Vps15-Beclin1复合体，还和不同的自噬蛋白结合使自噬获得促进作用，主要在自噬的起始阶段和自噬体成熟过程中起作用。通过研究发现，中药复方通过Vps34-Beclin1和Ⅲ型PI3K复合体对消化系统疾病细胞自噬的调控研究较为成熟。曾丽君等[19]探究柴胡疏肝散对功能性消化不良大鼠疗效的作用机制研究中表明，不同浓度柴胡疏肝散对胃窦肌间Cajal间质细胞自噬所受到的影响作用存在一定的差异性，其有可能的机制是影响自噬因子Beclin1、LC3的表达，导致自噬发生促进胃动力。朱飞叶等[20]围绕乐胃饮所产生的影响作用问题来展开研究提示，Beclin1基因的表达会因中药复方乐胃饮而获得促进作用，增加自噬的发生达到治疗的目的。廖传文等[21]系统分析槐耳清膏对胃癌细胞NCI-N87自噬的影响作用研究表明，槐耳清膏可通过干预自噬基因Beclin-1表达，促进PTEN表达增加，上调胃癌细胞NCIN87凋亡及自噬、抑制细胞增殖，从而实现抗癌细胞生长的作用。许文彬等[22]探究清热化湿方对幽门螺杆菌感染相关胃癌作用机制展开研究表明，清热化湿方可调节PI3K-AKT信号通路诱导自噬，有利于维持胃黏膜稳态，防治幽门螺杆菌感染相关胃癌。单药在通过Vps34-Beclin1和Ⅲ型PI3K复合体对消化系统疾病细胞自噬的调控在临床试验也有一定研究，其单药通过抑制保护性自噬，有效防控癌细胞生长。乔丹等[23]通过研究黄芩素抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号通路并诱导胃癌MGC-803细胞自噬分析提示，在黄芩素的影响作用之下，PI3K/AKT信号通路受到抑制作用，引起胃癌MGC-803细胞发生自噬，进而使胃癌细胞的增殖受到阻碍。研究人员NIE H等[24]通过研究齐墩果酸对人胃癌细胞MGC-803作用机制表明，齊墩果酸可有效抑制胃癌细胞生长，其可能机制是通过抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路从而诱导人胃癌细胞发生自噬。刘燕群等[25]在重楼皂苷Ⅰ通过调节细胞自噬抑制胃癌细胞侵袭能力实验研究表明，重楼皂苷Ⅰ可通过上调胃癌细胞中Atg5、LC3-Ⅱ和Beclin1相关蛋白的表达诱导自噬发生，从而实现减弱胃癌HGC-27细胞侵袭能力。

2.3 中医药调控mAtg9对消化系统疾病细胞自噬的调控 从目前的实际情况来看，mAtg9是迄今为止国内外发现的唯一一个编码跨膜蛋白的Atg基因[26]，能够对膜泡的输送产生相应的作用，进而使自噬受到一定影响。在哺乳动物中，特异性沉默mAtg9基因能抑制蛋白质的降解以及自噬泡的产生[27]。mAtg9的定位依赖于ULK1和PI3K的活性，营养充足的情况下，mAtg9处于晚期机体以及高尔基当中，能够对其物质循环产生促进作用;营养不足的情况下，mAtg9可从高尔基体转移到晚期内体和自噬泡上，与小GTP酶蛋白Rab7、LC3形成部分共定位[28]，提示mAtg9可作为一个膜整合蛋白介导自噬相关蛋白或自噬胞膜的运输。国内未见相关文献报道中医药通过调控mAtg9来影响消化系统疾病相关文献。

2.4 中医药通过Atg5-Atg12-Atg16连接系统和LC3连接系统对消化系统疾病细胞自噬的调控 Atg5-Atg12-Atg16连接系统和LC3连接系统在自噬体的成熟以及隔离膜的延伸当中扮演着关键性的角色，是自噬发生过程中2组泛素化修饰过程[29]。对于Atg12的结合过程来讲，需与泛素活化酶E1和E2的结合参与，最初，Atg12被Atg7（E1样酶）激活，再通过Atg10（E2样酶）转运至Atg5，进一步再和Atg16相互结合生成多体复合物，在自噬体的扩张过程当中发挥重要作用[30-32]。对于LC3的修饰过程来讲，也离不开泛素活化酶E1和E2的结合参与，LC3前体形成后，被Atg4加工成胞质可溶性的LC3-Ⅰ，后在Atg7（E1样酶）和Atg3（E2样酶）共同作用下与磷脂酰乙醇胺（PE）共价连接成为脂溶性的LC3-Ⅱ-PE，并参与膜的延伸。LC3-Ⅱ能够与新形成的膜结合，直到自噬溶酶体（Autolysosome）的形成，因此LC3-Ⅱ常用作自噬形成的标识[32]，也是国内外目前唯一的处在自噬胞膜当中不同信号传输的调节蛋白[34]。此外，2个过程之间存在紧密的关联，彼此相互影响。在哺乳动物的HEK293细胞当中，Atg3除LC3外，可以和Atg12及Atg12-Atg5产生相互影响作用[35，36]，而且，如果存在Atg7，Atg10的超表达还能促进LC3的修饰[37]。王思思等[38]在活血化瘀中药有效成分对高糖诱导的大鼠胃平滑肌细胞干预研究表明，活血化瘀中药可通过下调LC3-Ⅱ、Beclin-1自噬蛋白及JNK、p-JNK通路蛋白表达而抑制大鼠胃平滑肌细胞过度自噬，从而改善大鼠胃平滑肌细胞收缩力，可能是治疗糖尿病胃轻瘫（DGP）的机制。牛艳婷等[39]探究益气养阴化瘀通络中药对糖尿病胃轻瘫大鼠胃平滑肌细胞干预研究表明，益气养阴化瘀通络中药可通过降低LC3-Ⅱ、Beclin-1自噬蛋白及对JNK、p-JNK通路蛋白的调控，抑制大鼠胃平滑肌细胞过度自噬，从而促进胃收缩，修复受损胃黏膜。李朝燕等[40]通过研究胃肠安诱导胃癌MKN45细胞自噬的机制表明，复方胃肠安通过上调LC3Ⅱ、Beclinl和ATG5、ATG7相关蛋白表达，从而细胞自噬发生实现抑制胃癌细胞增殖。邓淑文等[41]在姜黄素诱导人胃癌SGC7901细胞自噬性凋亡研究中提示，姜黄素促进Beclin-1/LC3-Ⅱ自噬蛋白表达水平升高，进而促进癌细胞自噬。李伟等[42]深入研究姜黄素对胃癌细胞干预影响表明，姜黄素可诱导不同分化程度的胃癌细胞凋亡及保护性自噬，通过促进胃癌细胞BGC-823及MKN-28中Beclin1、Atg7和Atg5-Atg12等自噬相关蛋白表达水平的升高和抑制胃癌细胞中PI3K/Akt/mTOR信号通路的活化，进而促进胃癌细胞凋亡和自噬。而中医药通过Atg5-Atg12-Atg16连接系统对消化系统疾病细胞自噬的调控研究较为缺乏，有待进一步研究。对于针灸及物理疗法来说，无不良反应，现代医学研究表明，值得推广，其中隔药灸属于间接灸法的一种，具备艾灸与药饼的双重作用，临床观察显示[43-45]，针灸及隔药灸不仅改善患者腹胀，上腹痛，嗳气等消化不良症状，还可改善病患焦虑等精神病症，推测也将作为调控细胞自噬改善消化系统疾病方面的热点，目前研究结果显示，谢双智等[44]探究隔药饼灸治疗脾胃虚寒型功能性消化不良的疗效研究表明，隔药饼灸可提高LC3Ⅱ、Beclin1自噬蛋白表达，起到防治慢性萎缩性胃炎向胃癌发展作用。目前尚未发现其他相关文献，有待进一步实验研究。

3 小结

综上所述，胃黏膜损伤是临床导致消化系统疾病发生的重要原因之一，而胃黏膜细胞稳态失衡是其重要内在机制。细胞自噬是影响胃黏膜细胞稳态的重要因素，是导致胃黏膜出现各种病理改变的重要核心机制之一。因此通过干预细胞自噬，调节胃黏膜细胞稳态，修护胃黏膜损伤，成为临床防治消化系统疾病的重要途径。目前，在疾病中功能性消化不良及胃癌方面研究较多，其余消化系统疾病较少，有待进一步实验研究。通过梳理上述相关文献表明，中医药通过ULK1蛋白激酶复合体、Vps34-Beclin1和Ⅲ型PI3K复合体、Atg5-Atg12-Atg16连接系统和LC3连接系统调控细胞自噬维持胃黏膜细胞稳态，均展开一系列研究，但探索不够深入系统，多局限在各条信号通路中的个别因子方面，其中对ULK1蛋白激酶复合体研究较多，但相关研究主要集中在AMPK/mTOR信号通路上，对ULK1蛋白激酶复合体中的ULK1蛋白研究较少，而且FIP200、Atg13蛋白未见相关文献报道;2组泛素化修饰过程中对LC3连接系统研究较为深入，对Atg5-Atg12-Atg16连接系统中部分因子展开初步研究，有待进一步深入、全面、系统研究。因此，对于中医药防治消化系统疾病相关研究，需要在把握各种疾病的核心发病机制基础上，充分利用各种现代科技医学技术，围绕介导细胞自噬的具体途径，展开更加深入系统的研究，实现研究維度的提升、水平的提高，力求为临床探索防治消化系统疾病的有效方案提供基础实验数据支撑。同时，目前在治疗方法上，中医药调控细胞自噬防治消化系统中药复方在临床上应用较多，针灸及物理疗法调控细胞自噬防治消化系统疾病的研究较少，但针灸及艾灸治疗疗法在消化系统中发挥不可缺少的作用，有待进一步深入研究。

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（2020-03-21收稿 责任编辑：王明）