雷替曲塞联合FOLFOX4方案对结直肠癌患者的疗效及对免疫功能的影响

孙梦喆

黑龙江省佳木斯市中心医院肿瘤外科 154002

结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，主要的临床症状为便血、腹痛、体重下降、贫血、肠梗阻等，严重威胁患者的生命健康[1]。并且该病早期没有明显症状，不少患者在初次诊断时已经处于中晚期，治疗比较棘手，常错过手术治疗最佳期，故常用化学药物治疗[2]。FOLFOX4方案是治疗结直肠癌常用的化疗方案，但是有研究报道[3]，FOLFOX4方案易引起骨髓抑制，降低患者免疫功能。雷替曲塞是一种胸腺合成酶抑制剂，能够长时间抑制DNA的合成，起到抗肿瘤的作用，且不良反应较低[4]。鉴于此，本文为了探讨雷替曲塞联合FOLFOX4方案对结直肠癌患者免疫功能的影响，选取我院2017年9月—2019年9月收治的46例结直肠癌患者进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2017年9月—2019年9月收治的46例结直肠癌患者作为观察对象。纳入标准：(1)依据《中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)》，经病理学、影像学确诊为结直肠癌患者[5]；(2)预计生存期>6个月者；(3)符合化疗相关指征者；(4)知情并同意本研究者。排除标准：(1)精神或意识障碍者；(2)严重全身感染者；(3)肝肾功能有明显损害者。本次研究获得我院伦理委员会的认证。应用双色球法将所选患者均分为传统方案组和联合组，各23例。两组一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料对比

1.2 方法 两组患者均于化疗前6h口服1片地塞米松(生产企业：三才石岐制药股份有限公司，批准文号：国药准字H44024276，规格：0.75mg×100片)，预防过敏反应。传统方案组应用FOLFOX4方案进行化疗。静脉滴注85mg/m2奥沙利铂(生产企业：四川美大康佳乐药业有限公司，批准文号：国药准字H20050141，规格：100ml∶0.1g)2h，第1天；静脉滴注200mg/m2亚叶酸钙(生产企业：MAYNEPHARMAPTYLTD.，注册证号H20070192，规格：10ml∶100mg)2h，第1～2天；静脉维持滴注600mg/m25-氟尿嘧啶(生产企业：天津金耀药业有限公司，批准文号：国药准字H12020959，规格：10ml∶0.25g×5支/盒)22h，第1～2天。联合组在传统方案组的基础上加用3mg/m2雷替曲塞(生产企业：南京正大天晴制药有限公司，批准文号：国药准字H20090325，规格：2mg)，静脉滴注，第1天。两组方案均每2周重复1次，4周为1个治疗周期，持续治疗2个周期。

1.3 观察指标 (1)临床疗效[6]：依据标准判定实体瘤近期疗效(RECIST)。其中肿瘤完全消失判定为完全缓解(CR)；肿瘤体积减小≥30%判定为部分缓解(PR)；肿瘤体积减小<30%且增加≤20%判定为稳定(SD)；肿瘤体积增加>20%或出现新病灶判定为进展(PD)。其中疾病控制率=(CR+PR)/总例数×100%。(2)免疫功能：抽取两组患者治疗前后的空腹静脉血，利用上海卢湘仪离心机仪器有限公司生产的TG20.5 台式高速大容量离心机，以3 000r/min，离心分离5min中后取血清，利用贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司生产的CytoFLEX S流式细胞仪测试CD4+、CD8+水平。(3)生存状况：统计两组患者12个月的生存状况，并利用GraphPad Prism绘制生存曲线。(4)不良反应发生情况：按照WHO抗癌药物毒性反应分级标准评定两组患者出现的不良反应，包括白细胞减少、脱发、恶心呕吐、贫血、手足综合征、骨髓抑制。

2 结果

2.1 两组临床疗效对比 联合组的疾病控制率为86.96%，明显高于传统方案组的47.83%，差异具有统计学意义(χ2=8.013，P=0.005<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效对比[n(%)]

2.2 两组患者免疫功能对比 两组患者治疗前CD4+、CD8+比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组CD4+均显著上升，且联合组明显高于传统方案组；CD8+均显著均显著下降，且联合组明显低于传统方案组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组免疫功能对比

2.3 两组生存状况对比 联合组的生存率为91.30%，与传统方案组的65.21%相比明显更高，差异具有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 生存曲线

2.4 两组不良反应发生情况对比 两组白细胞减少、脱发、恶心呕吐、贫血、手足综合征、骨髓抑制的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生情况对比[n(%)]

3 讨论

结直肠癌是一种严重威胁群众健康的疾病,在全部恶性肿瘤中，其发病率和死亡率均排在第5位，并且在我国许多一线城市，其发病率排在第2或第3位。目前临床上治疗结直肠癌主要应用手术进行治疗，但是对于失去手术治疗时机患者常用药物进行化疗。FOLFOX4方案中奥利沙铂的1,2-2二胺环己烷基团具有避开某些耐药机制的作用，以DNA为靶作用部位，与DNA链结合形成链内和链间交联，致使DNA损伤细胞快速死亡，从而起到抗肿瘤的作用；亚叶酸钙能够解救高剂量氨甲蝶呤等叶酸拮抗剂，进而促进氨甲蝶呤与二氢叶酸还原酶结合，阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸从而抑制DNA的合成，起到抗肿瘤的作用；5-氟尿嘧啶能够通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成，起到抗肿瘤的作用[7]。故FOLFOX4方案被广泛应用于治疗结直肠癌，但是临床研究表明，FOLFOX4方案易使得患者出现骨髓抑制，影响患者免疫功能。

雷替曲塞是喹唑啉叶酸盐类似物，对胸苷酸合酶具有特异的抑制性，断裂DNA，使得细胞凋亡，起抗肿瘤的效果[8]。并且雷替曲塞在体内代谢时间长，在细胞内停留时间长，细胞毒性效果持久，抗肿瘤效果持久。故本文结果发现，应用雷替曲塞联合FOLFOX4方案治疗的疾病控制率为86.96%，明显高于应用FOLFOX4方案治疗的47.83%。

本文结果还发现，应用雷替曲塞联合FOLFOX4方案治疗的患者CD4+、CD8+水平及生存率明显优于应用FOLFOX4方案治疗的患者，说明雷替曲塞可改善患者免疫功能，并提高疗效，延长患者的生存期，且两组白细胞减少、脱发、恶心呕吐、贫血、手足综合征、骨髓抑制的发生率相近，说明雷替曲塞毒性较小，不影响化疗的进行。

综上所述，应用雷替曲塞联合FOLFOX4方案治疗结直肠癌效果显著，能明显提高患者的免疫功能，并延长生存期，值得推广。