肠道微生物可能是对抗新冠病毒的新方式

编译 刘迪一

微生物学家在寻找基于肠道微生物的新疗法，以对抗包括COVID-19在内的各种病毒感染。

观察人类的粪便样本，你会发现多样性极为丰富的肠道微生物组当中有一种巨大细菌，比大肠杆菌长近50倍。每个人体内的微生物组成都是独特的。科学家正学习理解它们影响我们健康的多种方式

病毒的寄生生活方式令它们在威胁人类健康方面具备天然优势。像抗病毒药物和疫苗这样的传统防线存在其特定问题，例如：开发难度大，可能产生不良副作用，以及病毒突变会导致效力降低甚至丧失等。眼下，一些科学家正试图跳出窠臼，开辟另一片有其他生命并肩作战的天地——那些与人类共同生活的数万亿微生物（统称为人类微生物组）以我们的身体为安身立命之所；反过来，在研究者充满期待的测试中，它们有望证明自己可以被人体免疫系统收编，进而帮助对抗入侵病毒。

在过去几十年间，科学家对肠道微生物组（尤其是细菌成分）的理解加深。众所周知，肠道细菌有助于消化并产生某些营养。它们似乎还会使用化学信号与身体其他部位（如大脑）进行细胞通信，例如，肠道细菌产生的神经递质（如血清素）可能会调节情绪或精神状态。肠道微生物还可以影响免疫系统，这引起了传染病研究人员的注意。

美国印第安纳大学医学院微生物学和免疫学系主任马克·卡普兰（Mark Kaplan）表示：“想一想，微生物能阻止病毒进入细胞或与细胞通信，能阻止细胞沦为病毒的理想居所。如果可以借助细菌调控病毒和人体细胞之间的沟通渠道，我们有望打造出帮助身体更有效对抗病毒的武器库。”

COVID-19使人们把更多注意力投向人体微生物组与其抵抗病毒感染的能力之间的潜在联系。对于许多感染者来说，新冠肺炎几乎没带来任何症状，但也有部分人因SARS-CoV-2的侵袭而有生命之危。导致不同人群对新冠病毒感染产生截然不同反应的原因仍是个谜，但已有新研究表明，COVID-19患者的微生物组状况或许在其中扮演了重要角色。

老年人群以及患有肥胖症、糖尿病和癌症等疾病的群体在感染COVID-19后往往出现更为严重的症状，而他们先前存在的各种健康问题实际上也与其微生物组的差异相关。已有研究初步证明新冠肺炎住院患者群体中存在微生物组异常的情况。如果肠道微生物与新冠肺炎的严重程度之间有着强关联，那么人们就可以通过改变微生物组来应对SARS-CoV-2或其他病毒。

大肠杆菌在底物上聚集着。有些大肠杆菌可引发食物中毒，但大多数菌株不仅无害，反倒还有益健康。大肠杆菌居住在人体肠道内，可制造维生素K和B12，以及驱除导致疾病的细菌

肠道微生物组是如何帮助免疫系统的？

肠道内生活着数百种细菌，其总数达40万亿，略多于人体细胞数量。这个庞大的团体可以通过3种主要机制来帮助机体抵御病毒：建立一堵能阻挡入侵者的墙，部署先进的“武器”，以及为免疫系统提供支持。

若想理解第一道防线，不妨将你的肠子看作一条管子。在这根管道里，食物被分解，得到被人体吸收的营养素，也留下了包含有害生化物质的废料，以及原本藏匿于食物里的病原体。为了把废物和致病微生物赶出去，肠内壁的细胞会分泌一层保护性黏液，而肠道细菌似乎可以影响这一重要黏液屏障——可能会阻止肠道内的病毒到达人体其他部位——的制造过程。

然而，当此黏液层受损时，肠道可能会发生渗漏，废物和或许有害的病原体能进入其他器官系统，进而导致有害的炎症或感染。韩国高丽大学的微生物学家希南姆·金（Heenam Stanley Kim）解释道：“病毒很可能通过肠道的 ‘漏洞’ 进入其他器官。”

肠道渗漏也可能对自身免疫性疾病的发展推波助澜。因此，一些科学家提出，肠道微生物组中的扰动或许与所谓的“细胞因子风暴”。（细胞因子风暴是一种过度的免疫反应，被认为是COVID-19重症的潜在驱动因素。）

除了肺部和肠道，医护人员在COVID-19患者的肝脏、肾脏、心脏和大脑中都检测到了SARS-CoV-2病毒。

越来越多的证据表明，肠道微生物可能通过化学通信影响肺部健康。例如，研究人员发现猕猴在感染新冠病毒10天后，肠道微生物组发生了改变，其中一部分改变会在感染26天后仍持续存在。值得注意的是，被感染猕猴体内能产生短链脂肪酸（SCFA）的菌种数量下降，而短链脂肪酸又是可以调节免疫系统的重要分子——针对小鼠的研究表明，肠道微生物产生的SCFA通过血流传至身体其他部位（包括肺部），可保护动物免受呼吸道病毒的侵害。

微生物组还能通过产生干扰病毒生命周期的化学物质来抵御病毒。某些菌种会分泌细菌素用于对抗其他竞争性菌株，而针对实验室培养的细胞的研究表明，这些细菌素同样有潜力抑制某些病毒的活性，例如，链霉菌制造的一种称为耐久霉素（duramycin）的细菌素能阻击试图进入宿主细胞的西尼罗病毒、登革热病毒和埃博拉病毒，还有一些细菌素则可阻止单纯疱疹病毒增殖。

微生物组帮助抵抗病毒的第三种方式是通过免疫系统的支持来实现的。一项试验显示，服用了罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus，常见于发酵食品，具有调节肠道和增强免疫力的功效），同时又接种脊髓灰质炎疫苗的受试者体内产生脊髓灰质炎病毒中和抗体的概率更高。

哈佛医学院免疫学家丹尼斯·卡斯珀（Dennis Kasper）领导的另一项研究表明，拟杆菌属可触发肠道免疫细胞释放干扰素。干扰素是增强人体对病毒的免疫反应、帮助清除被感染细胞的关键因素。如果微生物组异常，人体的免疫防御能力就可能受损。

卡斯珀表示：“人体肠道内有200多种微生物，拟杆菌属约占其中的40%～50%。当人们的肠道菌群失衡，他们会更容易患上各种疾病。”

卡斯珀还补充道：“对于那些微生物组失衡的人来说，如果他们肠道内的拟杆菌属更少，那么他们面对病毒时的抵抗力就会更弱，更容易严重感染。”

如何妙用微生物组？

越来越多的证据表明微生物组在增强免疫系统抗病毒能力方面的作用，研究人员正在探索如何将这些发现转化为疗法和诊断方法。

由于某些肠道微生物与病毒感染的不良后果有关，因此部分研究人员建议将这些细菌用作“生物标志物”或诊断指标。例如，美国马萨诸塞大学医学院的微生物学家安娜·马尔多纳多-孔特雷拉斯（Ana Maldonado-Contreras）近期发表一项初步研究指出，粪肠球菌（一种肠道细菌，与慢性炎症有关）是重症COVID-19的可靠预测指标，我们或许能通过检测粪肠球菌来准确识别出那些更容易发生严重感染并需要更多护理和临床干预的患者。

在治疗方面，研究人员非常成功地将健康的微生物组移植到了携带不健康微生物组的患者体内。该过程称为粪便微生物群移植，目前仅被批准用于治疗艰难梭菌感染（Clostridiumdifficileinfection，CDI）引起的细菌性结肠炎。粪便微生物群移植成功地治愈超过90%的CDI患者，这表明该技术还可用以治疗其他疾病。

金认为：“如果肠道健康影响COVID-19的预后，我们应该利用它来更好地控制和预防新冠。我认为我们至少应该考虑给预后不良的患者做粪便移植。”

另一种用来改变微生物组的创新方法需要通过噬菌体实现。噬菌体能感染并杀死某些细菌，从理论上讲，将噬菌体施用在患者身上，可清除其微生物组中那些影响免疫系统抵抗病毒感染能力的细菌种类。换句话说，用特定细菌的噬菌体靶向人体肠道内的微生物，进而防御感染人体细胞的病毒。

一些研究人员不打算重塑微生物组，而是选择了更精细的方法——如果可以确定某些肠道微生物产生的有益分子，那么就有可能将它们制备出来并包装成药丸。

例如，前文提到的拟杆菌属细菌的细胞表面有糖脂分子，它能引起肠道免疫细胞释放抗病毒干扰素。卡斯珀表示：“我们惊喜地发现，这种诱导I型干扰素分泌的糖脂是可以被人为合成的。既然如此，我们便有望单独使用它治疗某些患者。”卡斯珀的团队测试了这个想法，结果发现可以通过将此细菌糖脂添加至饮用水中来保护小鼠免受病毒感染。

肠道微生物组与病毒相互作用的机制很复杂。大多数相关研究都聚焦在人体微生物组的细菌方向上，却在很大程度上忽略了肠道内的真菌、原生动物、噬菌体和病毒。

培养健康的肠道微生物组

由于我们对肠道微生物组的了解还处于起步阶段，因此有人认为，要就其在抵抗病毒感染（如COVID-19）方面的作用得出明确结论目前还为时过早。

加州大学戴维斯分校微生物学家乔纳森·艾森（Jonathan Eisen）呼吁开展更多相关研究。“目前还没有证据表明微生物组与COVID-19感染风险和严重性之间的因果联系。”艾森表示，到目前为止，研究者仅观察到了COVID-19感染、炎症标志物和微生物组之间的相关性，而更大的疑问在于：是哪些因素——饮食变化、免疫反应还是其他因素——可能导致这些关联？

另一方面，现阶段我们很难就如何增加微生物组抵抗病毒感染提供精确指导。每个人的微生物组都各不相同，其构成受遗传、饮食和环境等多种因素共同影响。不过人们普遍相信，选择富含益生纤维和益生菌的饮食，以及定期的体育锻炼有助于提升微生物组状态，预防肠漏问题。

金希望这些新研究能提升人们对微生物组健康的认知和重视，帮助他们从肠道菌群方面着手改善自身健康状况，同时以此预防病毒感染，缓解慢性炎症性疾病。“增加饮食中的纤维含量是改善肠道微生物组的有效方法，它或许有助于更好地应对和预防新冠肺炎，以及其他慢性疾病。”

资料来源NationalGeographic