导致121例老年患者急性肾损伤的相关药物分析Δ

刘 将，郑旭敏，涂天琪，高红梅，邹古明，卓 莉，李文歌#

(1.北京大学医学部中日友好临床医学院，北京 100029；2.中日友好医院肾病科，北京 100029)

老年人是急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的高危人群，随着年龄的增长，肾脏会发生结构和功能改变，从而导致肾脏质量和功能显著下降[1]。目前，在全球医疗系统中，使用多种药物联合治疗AKI变得越来越普遍，尤其对于老年患者，因为其常合并多种慢性病如高血压、糖尿病、心力衰竭和慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)等，通常需同时使用多种药物。有调查结果显示，药物诱导的AKI病例数占住院AKI病例数的19%[2]。然而，在老年AKI患者中关于多种常用药联合应用的研究仍然较少。本研究回顾性分析在中日友好医院(以下简称“我院”)经肾穿刺活检确诊的121例老年AKI患者的基础病史和发生AKI近3个月内的用药情况，探讨老年AKI的病因，为临床预防老年AKI提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2001年1月至2020年6月于我院住院的老年AKI患者。入组标准：(1)年龄≥60岁；(2)住院期间行肾活检，病理结果为急性间质性肾炎或亚急性间质性肾炎；(3)近3个月内未服用通常认为有肾毒性的药物(如抗菌药物、抗病毒药和解热镇痛药等)，未静脉用药。排除标准：(1)年龄<60岁；(2)感染、肾前性和肾后性等因素导致的AKI。

1.2 方法

收集入组患者住院病历中的相关信息：(1)基本信息，包括年龄、性别、基础病史和近3个月内服用药物情况。(2)肾脏病理，包括光镜、电镜和免疫荧光检查结果。(3)化验指标，如肾功能检查结果等。

1.3 AKI诊断标准

AKI的诊断依赖于患者的病史、临床表现、临床检查、肾功能评估和肾活检。本研究中所有病例诊断的“金标准”为肾活检病理结果，AKI患者根据光镜下肾间质有无纤维化病理变化诊断为急性间质性肾炎或亚急性间质性肾炎。临床诊断标准参考改善全球肾脏病预后组织的AKI诊断标准：血肌酐在48 h内增加≥0.3 mg/dl(≥26.5 μmol/l)；或血肌酐在7 d内增加至≥1.5倍基线水平；或尿量<0.5 ml/(kg·h)，持续6 h[3]。

1.4 统计学方法

应用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，非正态分布计量资料以M(Q25，Q75)表示，组间比较用秩和检验，计数资料以病例数(百分率)表示。

2 结果

2.1 老年AKI患者的一般资料

符合入选标准的老年AKI患者共121例，其中男性患者65例(占53.7%)，女性患者56例(占46.3%)，男女比例为1.16∶1；中位年龄为65(62，69)岁；病理检查结果：121例老年AKI患者在住院期间均行肾活检，病理检查结果为急性间质性肾炎的有37例(占30.6%)，亚急性间质性肾炎84例(占69.4%)；入院时中位血肌酐水平为216.0(156.5～323.4) μmol/L。

2.2 老年AKI患者的基础疾病

121例老年AKI患者的基础疾病方面，既往高血压103例(占85.1%)，糖尿病44例(占36.4%)，肾病综合征38例(占31.4%)，高脂血症25例(占20.7%)，CKD 31例(占25.6%)。

2.3 老年AKI患者近3个月内口服药物情况

121例老年AKI患者近3个月内使用的口服药物涉及9大类：(1)抗高血压药，如硝苯地平(控释制剂)、非洛地平、卡托普利、替米沙坦和厄贝沙坦等；(2)抗糖尿病药，如二甲双胍、阿卡波糖、瑞格列奈和利格列汀等；(3)调节血脂药，如阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀、阿昔莫司和依折麦布等；(4)利尿剂，如托拉塞米、呋塞米和螺内酯等；(5)中药(包括中成药、中药汤剂)，如通脉颗粒、小柴胡颗粒和人参健脾丸等；(6)抗凝血药或抗血小板药，如阿司匹林、利伐沙班和双嘧达莫等；(7)降尿酸药，如苯溴马隆、非布司他等；(8)胃肠道用药，如泮托拉唑、奥美拉唑等；(9)其他，如甲氨蝶呤、依帕司他等，见图1。

图1 121例老年AKI患者近3个月内口服药物情况[例(%)]Fig 1 Oral medication in 121 elderly patients with AKI in recent 3 months[cases (%)]

2.4 老年AKI患者近3个月内口服药物种类数

121例老年AKI患者中，近3个月内服用1类药物的有21例(占17.4%)，服用2类药物的有49例(占40.5%)，服用3类药物的有23例(占19.0%)，服用4类药物的有19例(占15.7%)，服用5类药物的有7例(占5.8%)，服用6类药物的有2例(占1.7%)；中位用药种类数为2(2，3)类，其中男性患者中位用药种类数为3(2，4)类，高于女性患者的中位用药种类数为[2(2，3)类]。可见，近3个月内服用2类及以上药物人群占比达82.6%，远高于仅服用1类药物人群(17.4%)。近3个月内服用不同种类数药物的老年AKI患者入院时血肌酐水平无明显差异，见表1。通过统计学分析年龄与服药种类数的相关性，发现≥60岁的老年AKI患者服药种类数并没有随着年龄的增长而增多。

表1 近3个月内服用不同种类数药物的老年AKI患者入院时血肌酐水平Tab 1 Median serum creatinine level of elderly patients with AKI admitted with different types of drugs in recent 3 months

3 讨论

AKI是全世界所面临的公共健康问题，每年约有1 300万人发生AKI，其中85%在发展中国家，该病致死率高，每年约造成170万人死亡[4]。AKI是一组复杂的疾病，其特征是短时间内肾小球滤过率突然降低，表现为血清肌酐浓度升高或少尿等，并可引起一系列危及生命的并发症，如容量超负荷、电解质紊乱和尿毒症等[5-6]。调查结果显示，AKI在住院患者中的发病率约为10%～15%[7]，而在重症监护室患者中的发病率达到50%及以上[8]。AKI与超额住院费用、住院时间延长有关，AKI造成的经济负担值得医师和医院更多关注，以便加强预防并制定新的诊疗策略[9]。

3.1 常用口服药物与AKI

本研究中，103例老年AKI患者(占85.1%)在发生AKI近3个月内使用了抗高血压药。老年高血压患者常同时口服多种抗高血压药，最常见的为血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂和钙通道阻滞剂等，前2类药物对出球小动脉的扩张作用大于入球小动脉，是AKI的危险因素之一[10]。对于有高心血管风险的老年高血压患者，多种药物联合降压的强化治疗，可独立增加老年AKI的风险[11]。一项关于德国疗养院居民中抑制肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)药物使用情况的研究结果显示，RAS阻断会增加糖尿病和CKD患者发生AKI的风险[12]。利尿剂在老年人群中的使用率也较高，老年人由于心肾等原因导致水肿，大多数患者会使用利尿剂。本研究中，有25例老年AKI患者(占20.7%)使用了利尿剂。利尿剂会引起低血容量，从而导致肾脏灌注不足，是导致AKI的原因之一[13]。有病例对照研究结果显示，联合应用利尿剂是住院患者发生药物性AKI的危险因素[14]。且利尿剂的使用会激活交感神经系统和RAS，导致周围血管阻力增加，最终造成肾灌注不足而致AKI[15]。对于老年患者，心血管风险高，血脂水平高，常需服用调节血脂药。本研究中，有25例老年AKI患者(占20.7%)使用了调节血脂药，大多为他汀类药物，而他汀类药物的使用会增加AKI风险[16]。苯溴马隆为一种常用的降尿酸药，有病例报告称苯溴马隆的使用与药物诱导的AKI相关[17]。本研究中，有9例老年AKI患者(占7.4%)使用了降尿酸药，其中4例(占3.3%)使用了苯溴马隆。利伐沙班是一种新型口服抗凝血药，本研究中有20例老年AKI患者(占16.5%)使用了抗凝血药或抗血小板药，其中包括利伐沙班。有病例报告指出，使用利伐沙班抗凝治疗与AKI有关[18]。胃肠道用药也可能是AKI的危险因素，本研究中有3例老年AKI患者(占2.5%)使用了胃肠道用药。关于质子泵抑制剂在儿童中的使用研究结果显示，该类药物增加了医院获得性AKI的发生风险[19]。还有关于非典型抗精神病药与老年人AKI有关的报道[20]。本研究中，有3例老年AKI患者(占2.5%)近3个月内服用了抗精神病药。

3.2 服药种类数与AKI

单一药物引起AKI的风险较小，但多种药物同时服用会增加AKI的风险，尤其是对于老年患者。本研究中，同时服用2类及以上药物的老年患者占比达82.6%。一项关于药物所致AKI的研究结果显示，66%的老年AKI患者同时服用2种或2种以上的药物[21]。本研究中，同时服用2类及以上心血管系统用药的患者有40例，占比达33.1%。有关老年患者多种心血管系统用药联合应用与AKI风险关系的研究结果也发现，同时服用至少2种心血管系统用药(如抗高血压药、抗心律失常药、利尿剂、血小板聚集抑制剂以及调节血脂药等其中至少2种)与AKI风险增加显著相关[22]。通过分析年龄与服药种类数的相关性，发现≥60岁的老年AKI患者服药种类数并没有随着年龄的增长而增多。从表1可以看出，本研究中老年AKI患者入院时血肌酐水平并没有随着用药种类数增多而升高，说明大多数常用药是安全的，某些常用药会引起肾功能损伤，这需要更多的研究来验证。并且已有研究报道，服药种类数是AKI独立相关的危险因素，与药物的肾毒性无关[23]。这可能是因为老年人常口服多种药物，虽然没有肾毒性，但大多数药物需要经过肾脏代谢，增加了肾脏负担从而导致肾功能降低。

3.3 基础疾病与AKI

高血压是老年人常见的慢性病，本研究中既往患有高血压的老年AKI患者有103例(占85.1%)。长期高血压可对肾脏造成一系列的损害，可表现为肾动脉及肾小球小动脉内膜增厚和管腔狭窄、肾小球硬化、肾间质纤维化和肾小管萎缩。本研究中，有44例老年AKI患者(占36.4%)既往患有糖尿病。糖尿病影响全球几亿人，可致全身多器官损害，尤其是肾脏。目前，糖尿病患者发生AKI的机制研究较少，糖尿病患者中，Toll样受体与糖尿病引起的急性心肌梗死后AKI有关；糖尿病也可通过增加涉及肿瘤坏死因子α介导的炎症反应而增加AKI的易感性；也有动物实验报道，糖尿病可增加AKI的易感性[24-25]。本研究中，有38例老年AKI患者(占31.4%)既往患有肾病综合征。肾病综合征引起AKI是多因素的，可继发于血管内容量耗竭、急性肾小管坏死、间质性肾炎和感染等，约20%～30%的肾病综合征患者肾功能会有中度改变[26]。一项单中心研究对119例患有AKI的肾病综合征患者进行了研究，发现56%的肾病综合征患者发生AKI由感染诱发[27]。此外，肾病综合征患者血白蛋白水平降低，而大多数药物发挥作用需与血白蛋白结合，如果在血白蛋白减少的同时，患者还使用了多种药物，就会增加AKI风险。本研究中，既往患有CKD的老年AKI患者有31例(占25.6%)。AKI与CKD相互联系，且在CKD基础上发生的AKI一般较为严重且难以恢复，肾脏在分子和组织水平的变化可能导致CKD患者的AKI易感性增加[28]。本研究中，既往患有高脂血症的老年AKI患者有25例(占20.7%)。高胆固醇血症可致肾脏血管显著收缩，从而致肾小球滤过率降低，这可能增加AKI发生风险。高甘油三酯血症也是急性胰腺炎患者早期AKI的独立危险因素，通过增加氧化应激而增加AKI的风险[29]。药物不是老年AKI的唯一危险因素，年龄>60岁和有高血压、CKD、糖尿病及血管疾病等病史都是可能的危险因素[15，30]。因此，以上常见基础疾病会增加AKI的发生风险。

从本研究中可以发现，老年人常同时患有多种疾病，服药种类较多且复杂，如同时服用多种抗高血压药、抗糖尿病药等。本研究将老年AKI患者近3个月内的用药分为9大类，均为老年人常用药物，并且除外通常认为有肾毒性的抗菌药物、解热镇痛药等[31-32]，发现121例老年AKI患者中近3个月内服用2类及以上药物者占比达82.6%，远高于仅服用1类药物者的17.4%。大多数老年AKI患者同时服用抗高血压药、抗糖尿病药、调节血脂药、降尿酸药和利尿剂等老年人常用药，这些药物虽未被证实有肾毒性，但当其联合应用时可能增加AKI发生风险。一旦老年人发生AKI，其可能需要更多药物来治疗各种并发症，这可能会使肾功能进一步恶化[33]。

综上所述，老年人是药物相关AKI的高危人群，虽然其使用的药物多为常用口服药物，但联合用药有发生AKI的风险，因此，用药期间应注意监测肾功能改变。本研究可为临床预防老年AKI提供参考依据，老年人易合并多种基础疾病，需服用多种常见药物，多种慢性病且联合应用多种药物更易导致AKI，应关注老年患者的肾功能，以便及时调整治疗方案，早期识别危险因素，及时干预，避免过多用药，降低老年AKI风险。