猪苓汤联合ACEI/ARB治疗糖尿病肾病Meta分析

张李博，孙 路，吴金鸿，王 瑶，郭婷婷，秦水锋，刘光珍*

(1.山西中医药大学，山西 太原 030024；2.山西省中医药研究院，山西 太原 030012)

糖尿病肾病(Diabetic kidney disease，DKD)是由糖尿病引起的肾脏损伤，是终末期肾病(Endstagerenaldisease，ESRD)的常见病[1]，也是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一。ACEI或ARB是目前治疗DKD的常用药物，虽然对肾脏有保护作用，但仍然存在肾功能不全进展的患者，并且在改善DKD患者临床症状方面亦不明显[2]，目前有效干预措施也是有限的。DKD属中医“水肿”“尿浊”“消渴”“虚劳”“关格”“肾消”等范畴[3]。中药方剂可降低DKD的不良反应发生率、改善肾功能、提高有效率[4-6]。多项研究表明猪苓汤在治疗DKD方面拥有明显的优势，但结论不一。本研究旨在系统评价猪苓汤加减方联合ACEI或ARB类药物对DKD患者的疗效及安全性，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索CNKI、VIP、CBM、WAN-Fang Data、Pubmed、EMbase、Cochrane Library等数据库关于猪苓汤联合ACEI/ARB治疗DKD的随机对照试验，同时辅以手工检索法，排除不合格的文献，标明原因。中文检索词：主题词#1“猪苓汤”#2“血管紧张素转化酶抑制剂”“血管紧张素受体阻滞剂”#3“糖尿病肾病”“糖尿病”“肾病”#4“随机对照试验”“随机”，检索策略：#1and#2and#3and#4。英文检索词为：#1“Zhuling Decoction”#2 “angiotensin converting enzyme inhibitoror”“angiotensin receptor blocker”“ACEI” “ARB”#3“Diabetic nephropathy”“Diabetic kidney disease”“Diabetic glomerulonephritis”“DKD”#4“randomized controlled trial”“randomized”，检索策略：#1and#2and#3and#4。检索时间为从各数据库建库至2020年6月。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 入选标准 ①文献研究类型：应用猪苓汤联合ACEI或ARB治疗糖尿病肾病的RCT；②研究对象：符合DKD相关诊断标准，诊断标准参照2012年美国肾脏病基金会(NKF)发布的临床实践指南(K/DOQI)[7-8]；③基线情况：实验组和对照组性别、年龄、病程、疗程等资料具有可比性；⑤干预措施：对照组使用ACEI/ARB类药物治疗，试验组在对照组基础上加用猪苓汤加减方治疗；⑤)结局指标：总有效率、24 h尿蛋白定量(24 h Upro)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、甘油三脂(TG)、空腹血糖(FPG)。

1.2.2 排除标准 ①无明确的结局指标与疗效评价标准；②重复发表的纳入数据最全的RCT；③试验组干预措施为猪苓汤加减方联合其他中医疗法(针灸、推拿等)，对照组干预措施为非ACEI或ARB类药物；④数据不全且联系作者未果者；⑤无法获取全文。

1.3 文献筛选及数据提取

根据纳入和排除标准，由2名研究者对文献进行数据提取，提取的资料主要包括：干预措施、试验方法、结局指标、样本含量、疗程等。遇到分歧时双方讨论决定或由第三方参与讨论解决。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane协作网提供的偏倚风险评价工具[9]进行文献质量评价，内容主要包括：①随机分配方法；②是否采用盲法(包括试验者和试验对象、试验资料处理者)；③分配方案隐藏；④选择性报告研究结果；⑤结果数据的完整性；⑥其他偏倚来源。

1.5 疗效评价

疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》制定[10]。显效：症状、体征消失，24 h Upro下降>50%；有效：症状、体征明显好转，24 h Upro下降<50%；无效：症状、体征无变化或加重，各项指标未达有效标准。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.6 统计学分析

纳入研究间的异质性采用χ2检验和I2检验，当I2<50%，P>0.1表明研究间无异质性，采用固定效应模型进行合并效应量；当I2≥50%，P≤0.1时，表明研究间存在异质性，查找产生异质性的原因；若无临床异质性则采用随机效应模型进行合并分析，若存在临床异质性则仅进行描述性分析。采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析，二分类变量以危险比率(RR)为分析统计量，连续型变量采用均数差(MD)为统计量，并给出两者的效应值及其95%置信区间(CI)。当纳入文献≥9时，通过直接观察“倒漏斗图”的对称性描述发表偏倚[11]。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

从数据库中共检索出文献104篇，通过阅读题目、摘要、全文，最终纳入9篇RCT[12-20]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献基本特征及偏倚风险评估

共纳入9篇[12-20]RCT，累计患者680例，其中试验组345例，对照组335例，所有文献均注明基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。5篇RCT[12-14，16-17]采用《中药新药临床研究指导原则(试行)》评价疗效；1篇RCT[18]按照《中药新药临床研究指导原则》和《糖尿病及其他并发症中西医诊断学》评价疗效；3篇RCT[15，19-20]未提及疗效评价标准，纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本情况

从纳入9篇RCT的基本特征来看，均提及了随机对照，4篇[13-14，17，20]给出具体随机方法(随机数字表法)，评为“低风险”，其余RCT评为“风险不清楚”；1篇提及双盲[18]，评为低风险，其余RCT评为“高风险”；9篇RCT未见不完整的结果数据，评为“低风险”；所有文献均未对随机方案的分配隐藏进行描述并且未提及选择性报告研究结果和其他偏倚来源，评为“风险不清楚”。偏倚风险评估见图2。

类别：“+”低风险；“-”高风险；“?”风险不清楚

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 7篇RCT(n=570)报道了两组患者治疗后有效率的相关数据，各研究间无异质性(I2=37%，P=0.15)，采用固定效应模型进行合并分析，结果显示：猪苓汤加减方联合ACEI或ARB组的总有效率高于对照组[RR=1.23，(95%CI：1.13，1.33)，P<0.05]，见图3。

图3 猪苓汤加减方治疗DKD有效率森林图

2.3.2 24 h Upro 6篇[7-12，14，16，19，22]RCT(n=504)进行了24 h Upro的比较，经异质性检验，各研究间有异质性(I2=50%，P=0.07)，根据疗程的不同分成两个亚组。结果显示：在降低患者24 h Upro方面，不同疗程试验组均优于ACEI或ARB组，疗程≤6周[MD=-0.31，(95%CI：-0.38，-0.24)，P<0.05]，疗程≥8周[MD=-0.49，(95%CI：-0.57，-0.40)，P<0.05]，总[MD=-0.42，(95%CI：-0.52，-0.32)，P<0.05]，见图4。

图4 猪苓汤加减方治疗24hUpro水平森林图

2.3.3 Scr 7篇RCT(n=564)进行了Scr的比较，各研究间有异质性(I2=94%，P<0.1)，但鉴于本次Meta分析为临床研究，各研究间尚具有临床同质性，选择随机效应进行分析，结果表明：在降低Scr方面猪苓汤加减方联合ACEI或ARB组优于对照组[MD=-16.85，(95%CI：-25.64，-8.06)，P=0.000 2]，见图5。

图5 猪苓汤加减方治疗Scr水平森林图

2.3.4 BUN 纳入6篇RCT(n=514)，经异质性检验，各研究间有较强异质性(I2=84%，P<0.1)。因治疗方案的不同分成3个亚组，选择随机效应模型进行分析。结果显示：在降低BUN方面，猪苓汤联合厄贝沙坦组与对照组疗效相当，而猪苓汤联合氯沙坦组和猪苓汤联合卡托普利组优于对照组。猪苓汤联合厄贝沙坦组[MD=0.08，(95%CI：-0.67，0.82)，P=0.84]，猪苓汤联合氯沙坦组[MD=-2.52，(95%CI：﹣3.09，﹣1.95)，P<0.05]，猪苓汤联合卡托普利组[MD=-1.20，(95%CI：-1.90，-0.50)，P=0.0008]，总[MD=-1.41，(95%CI：-2.38，-0.44)，P=0.005]，见图6。

图6 猪苓汤加减方治疗BUN水平森林图

2.3.5 TG 4篇RCT(n=160)提及了TG，经异质性检验，各研究间有异质性(I2=97%，P<0.1)。对本次的4篇文献进行敏感性分析，发现宋晓蕾2017对异质性影响较大，去掉该研究之后再次进行异质性检验，结果显示余下的3篇文献不存异质性(I2=0%，P=0.57)，排除之后，采用固定效应进行分析。结果显示：猪苓汤加减方联合ACEI或ARB组在降低TG水平方面优于单独西药组[MD=-0.25，(95%CI：-0.43，-0.07)，P=0.008]，差异有统计学意义，见图7。

图7 猪苓汤加减方治疗TG水平森林图

2.3.6 FPG 5篇RCT(n=276)进行了FPG的比较，各研究间无异质性(I2=7%，P=0.37)，采用固定效应模型进行分析，结果显示：在降低FPG方面猪苓汤加减方联合ACEI或ARB组与单纯西医治疗疗效相当[MD=-0.31，(95%CI：﹣0.69，0.06)，P=0.10]，见图8。

图8 猪苓汤加减方治疗FPG水平森林图

2.4 安全性分析

共纳入9篇文献，所有文献中均未报道是否有药品不良反应，未能评价猪苓汤加减方的不良反应情况。因此，猪苓汤加减方用于治疗DKD的安全性需要进一步探讨。

2.5 发表偏倚

本次Meta分析的结局指标所纳入的文献均小于9篇，因此未做“倒漏斗图”描述发表偏倚。

3 讨论

中医认为糖尿病肾病属中医“水肿”“尿浊”“消渴”“虚劳”“关格”“肾消”范畴。基本病机为本虚标实，本虚以脾肾肝心为主，标实以水湿、瘀血、痰浊、热毒为主[21]，多因先天禀赋不足、情志失调、六淫邪毒、饮食失宜、药物误用、劳欲过度所致[22]。猪苓汤出自《伤寒论》，由猪苓、茯苓、泽泻、阿胶、滑石5味药组成，主治水热互结兼有阴伤的水气病证，临床上多配伍益气活血化瘀的药物治疗糖尿病肾病。本次研究中，除猪苓汤方剂药物组成外，出现频次较多的中药有：黄芪、水蛭、当归、地龙、赤芍、牡丹皮、玉米须等，提到黄芪的RCT有7篇，频次最多。已有大量研究证实黄芪可有效调节机体的免疫功能，能提高受环磷酰胺抑制小鼠的血清凝集素、溶血素抗体的水平；对抗泼尼松龙致免疫器官的萎缩及外周细胞的减少，促进抗体形成，诱导小鼠脾细胞产生IFN-r[23]。

现代医学认为糖尿病肾病的发病机制与基因多态性、表观遗传学调控、线粒体损伤、氧化应激、自噬等因素有关，目前糖尿病肾病的临床诊断缺乏特异性，病理活检被认为是DKD诊断的金标准。DKD典型的病理特点是肾小球基膜增厚，系膜基质增多，K-W结节形成，出入球小动脉透明样变性，微血管瘤形成。研究表明：肾小球系膜区转化生长因子β(TGF-β)是DKD发病机制中最重要的细胞因子，DKD患者肾小球系膜细胞及近端肾小管上皮细胞的TGF-β的表达及活性都增加，TGF-β通过TGF-β-丝裂原活化蛋白激酶38(P38MAPK)，TGF-β1-Smads、Wnt、Notch等多种信号通路参与DKD的发生发展，在糖尿病肾小球损伤的发病机制中，失调的dickkopf-1(DKKl)/Wnt/β-连环蛋白信号通路也发挥了重要作用[24]。有研究指出：猪苓汤合健脾益气药可以抑制系膜增生性肾小球肾炎大鼠肾组织α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和肾小球系膜区转化生长因子β1(TGF-β1)的表达，具有抑制肾小球系膜细胞的增值，减轻系膜基质积聚，进而阻断肾小球疾病进展的作用[25]；并可下调AQP2mRNA及蛋白表达，增加阿霉素大鼠尿量，改善糖尿病肾病患者水钠代谢紊乱[26]。

本研究存在一定的局限性：①从纳入9篇RCT的基本特征来看，皆为国内文献，纳入的文献数量较少，样本量小，文献质量较低，选择性偏倚可能性较大，虽均包含“随机”，仅4篇给出具体随机方法，1篇提及了盲法，所有文献均未提到隐匿分组并且未提及选择性报告研究结果和其他偏倚来源。②结局指标纳入研究数量较少，因此未行漏斗图分析其发表偏倚。③患者病程以及疗程的不同可能对结局指标造成影响。④纳入的文献中均未提及不良反应和随访，难以评价本次Meta分析的安全性，对终点结局如终末期肾病发生率、病死率、生存质量均未报道，难以判断对其长期的疗效。⑤干预措施中试验组猪苓汤药味剂量的加减存在差异性，对照组西医常规治疗的用药剂量亦不同。⑥中医治疗DKD缺乏统一的诊疗方案和辨证标准，这些会引起研究方法的异质性。因此有待纳入更多的大样本、高质量临床研究加以验证。