联合治疗在胆道恶性肿瘤转化治疗中的应用探讨

于小鹏，童焕军，汤朝晖

胆道恶性肿瘤（biliary tract cancer，BTC）包括胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）与胆囊癌（gallbladder cancer，GBC），胆管癌又可分为肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）、肝门部胆管癌（perihilar cholangiocarcinoma，pCCA）及远端胆管癌（distal cholangiocarcinoma，dCCA）。我国BTC的发病率在全球相对较高，特别是iCCA，且其发病率有逐年上升的趋势。目前，根治性手术仍是BTC治愈的唯一方法，但由于发病隐匿且缺乏有效的早期检查手段，仅有少数患者有机会行根治性手术治疗，大多数患者在发现时已失去手术时机。对于晚期BTC患者，吉西他滨联合铂类化疗是目前一线治疗方案［1，2］，但研究结果显示其一年生存率为39%，提示其较差的疗效。因此，为进一步提高BTC的手术切除率，应尽量做到早期诊断、早期治疗，但鉴于目前对BTC生物学特性了解的局限，仍需要更多的努力。目前应该尽量通过各种转化治疗方法，尽量使部分晚期肿瘤患者达到降期从而实现根治性手术的目的。

转化治疗（conversion therapy）是指通过化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等多种措施，使技术或肿瘤学上初始不可切除或边界可切除的局部晚期肿瘤或远处转移灶实现R0切除，从而使患者获得较姑息治疗相对延长的生存期和较高的生活质量。因BTC手术治疗多需联合肝切除术，因而其转化治疗除通常意义上肿瘤负荷的转化外，还有肝功能和剩余肝体积（future liver remnant，FLR）的转化。目前转化治疗在胃癌、结直肠癌等对化疗较敏感的肿瘤中应用较多［3，4］，但BTC的发生发展是多因素多途径的结果，存在较高的异质性，对放化疗反应较差［5］，因此需要更加精准的个体化方案用于BTC的转化治疗。随着二代测序技术的发展，针对BTC突变靶点治疗的研究逐渐增多，相应的药物如pemigatinib等也已获批应用于临床；针对PD-1等免疫检查点的免疫治疗也逐渐应用于肿瘤治疗，其治疗方案有望在BTC中应用。除此之外，面对BTC对单一转化治疗方案反应较差的现状，目前我们考虑采用多种治疗方案联合用于BTC的转化治疗。

1 转化治疗的发展历史及现状

1.1 转化治疗的历史及发展

早在1992年，Shiina等［6］对20例晚期胆管癌患者行体外放射治疗，2例放疗后行肿瘤切除手术。1996年，日本外科医生Fukuda等［7］对8例不能切除的GBC患者施行低剂量顺铂（CDDP）和5-氟尿嘧啶肝动脉灌注（hepatic-artery infusion，HAI）治疗后，3例部分缓解患者施行了减瘤手术，其中一例术后生存52个月。1999年，Hasegawa等［8］对1例侵犯肝脏和门静脉伴有淋巴结转移的GBC患者行OK-432联合丝裂霉素C治疗后，成功施行根治性切除术。但转化治疗的理念正式提出于1996年，Bismuth等认为［9］，最初被认为不适合行根治性手术的结直肠癌肝转移患者在化疗后可以进行潜在的根治性手术，强调了对于那些最初不适合手术肝切除，但对化疗反应良好的患者，重新考虑肝切除的重要性。其对53例最初不可切除的结直肠癌肝转移患者行5-氟尿嘧啶、亚叶酸和铂类联合的系统性化疗，降期后行根治性肝切除术，3年和5年生存率分别达到54%和40%。另外，对于FLR不足患者的转化治疗也早在1998年出现相关报道，Vogl等［10］对13名因电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）评估FLR不足而不可切除的pCCA患者的肝右叶行经动脉栓塞，肝左叶体积增加了11%～68%，9名患者在平均经动脉栓塞44天后行半肝切除术，术后均无因栓塞导致的严重并发症发生。

1.2 BTC转化治疗的现状

美国国立综合癌症网络NCCN指南中化疗是BTC患者的一线治疗方案，因此最初系统化疗在BTC的转化治疗中占主要地位。Kato等［11］报道了39例最初不可切除的BTC患者接受吉西他滨联合顺铂的降期化疗，10例患者有明显的肿瘤缩小或降期并接受手术切除治疗。局部治疗如肝动脉灌注化疗（HAIC）、经导管动脉化疗栓塞（TACE）、钇-90微珠选择性内部放射治疗（SIRT）、立体定向放射治疗（SBRT）等进展期或晚期BTC治疗方案也可用于转化治疗。以SIRT为例，其用于治疗无法手术切除的肝脏肿瘤，最新欧洲肿瘤内科学会ESMO指南推荐其在不可切除iCCA一线化疗后使用。Riby等［12］对比了化疗与SIRT对不可切除iCCA患者预后的作用，多因素分析发现SIRT用于转化治疗与iCCA患者预后显著获益相关。

随着测序技术的发展，针对特定靶点的靶向药物研究近年来发展迅速。Pemigatinib是首个经FDA批准用于CCA的靶向药物，FIGHT-202Ⅱ期临床试验表明［13］，局部晚期或转移性FGFR2融合或重排CCA患者用药后客观缓解率达35.5%。另有其他靶向药物如Derazantinib、Infigratinib、Ivosidenib、Futibatinib等在临床研究中治疗效果得到证实［14-17］。目前BTC的免疫治疗主要为PD-1及PD-L1抑制剂，派姆单抗已被FDA批准用于治疗微卫星高度不稳定型或有错配修复缺陷的实体瘤患者。一项回顾性研究表明［18］，对吉西他滨/顺铂耐药的PD-L1阳性BTC患者，接受派姆单抗治疗后中位总生存期为6.9个月。目前对BTC复杂的发生发展过程尚不明晰，单纯靶向或免疫治疗仅可以给患者带来有限的生存获益，因此未来一段时间内多种方案联合转化治疗将是提升转化治疗效果的主要方式。

2 从异质性看BTC联合转化治疗

BTC具有高度异质性 消化系统恶性肿瘤往往以器官分类，当同一器官内的肿瘤根据解剖部位进行细分时也往往因同属一个器官，而具有相对较小的生物学特性的差别，如肝癌中的肝左叶、肝右叶、尾状叶肝癌，胰腺癌中的胰头、胰体、胰尾腺癌，但BTC却包含了整个胆道系统，按解剖可分为GBC、CCA，CCA又分为iCCA、pCCA、dCCA。即便同一种类型的BTC其生物学特性也大不相同，以iCCA为例，其根据大体解剖可分为肿块型、管周浸润性和管内生长型。我们以往的研究认为［19］，iCCA多样的病因与其细胞起源和大体分型相关，慢性肝炎病毒感染导致的iCCA可能与肝细胞肝癌有相同的细胞起源，并发展为肿块型iCCA，其预后相对其他分型iCCA较好；胆管结石导致的iCCA可能为管周腺体起源，更多发展为管周浸润型或混合型，更易发生脉管侵犯、淋巴结转移等行为。从分子水平上看，iCCA的发生发展与多个基因位点突变相关，一项对中国103例iCCA患者的大型测序并与对照样本配对结果发现［20］iCCA存在25个显著突变的基因，另外Ras/PI3K信号通路，p53/细胞周期信号通路和TGF-β/Smad信号通路以及表观遗传调控和氧化磷酸化的重要基因均受到很大影响。TP53缺陷的患者更可能存在乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，而致癌基因KRAS几乎只在HBsAg阴性的iCCA患者中发生突变。BTC高度异质性是目前转化治疗对不可切除BTC患者效果各异的原因之一，目前联合转化治疗是提升疗效的主要方式。

3 联合治疗是目前BTC转化治疗的发展方向

靶向与免疫治疗尚未兴起之时，放化疗（含局部治疗）是主要的联合转化治疗方式。Sumiyoshi等［21］对15例最初不可切除的CCA患者（包含iCCA和pCCA）进行口服S-1联合50Gy放疗治疗，11例患者转化为可切除CCA并行根治性肝切除术，术后中位生存时间达37个月，而不能手术切除的4例患者中位生存时间仅为10个月。上述报道虽结果喜人但病例数较少，Fruscione等［22］对2006年至2017年利用化疗或放疗进行iCCA转化治疗的前瞻性或回顾性研究进行了系统性综述，单纯化疗、单纯动脉化疗栓塞、单纯动脉放疗栓塞、化疗联合放疗栓塞成功降期的患者比例分别为18.2%、13.9%、20.8%、17.8%。尽管上述成功的联合放化疗转化治疗可以明显改善最初不可切除CCA患者预后，但根据系统综述报道联合放化疗似乎并不能提升最初不可切除iCCA降期的成功率，因此需要更多更有效的联合转化治疗方案。

靶向与免疫治疗是根据人们对肿瘤发生发展的原因及相应调控机制的认识而逐渐兴起的，其成功应用往往是基于对肿瘤发展与调控机制的充分认知。然而目前对BTC的基础研究在肿瘤研究中处于相对落后地位，加之其本身恶性程度较高，单纯靶向或免疫治疗在其转化治疗中并不能发挥理想的效果，因此我们只能做到靶向在目前有限的认知范围内对BTC发生发展与调控发挥主要作用的靶点，同时联合化疗或放疗以增强其转化治疗的效果。目前较成熟的BTC靶向药物研究已有向着联合治疗发展的趋势，以BTCFGFR变异为靶点的几个主要靶向药物为例，其在美国clinical trials中注册的临床研究（以NCT号表示）见表1。

表1 clinical trials中注册的几种关于FGFR抑制剂在BTC中应用的临床研究

经安全性与有效性验证，单种靶向药物联合传统放疗或化疗是目前考虑提升靶向治疗效果的主要方式之一，究其根本还是目前用于治疗BTC的靶向药物仅能作用于部分肿瘤靶点而不能完全遏制肿瘤，需配以常规肿瘤治疗方案增强治疗效果。多种靶向药物联合常规化疗尽管可能有更好的效果，但其可能存在较大毒性。Halfdanarson等［23］比较了双表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂erlotinib和panitumumab联合吉西他滨与erlotinib联合吉西他滨对晚期胰腺癌的治疗效果，发现双EGFR抑制剂联合吉西他滨有更长的中位总生存期（4.2个月比8.3个月），但双EGFR抑制剂毒性显著增加，3级及以上非血液学毒性发生率为82.6%比52.2%。中山医院樊嘉、周俭教授团队在2020年CSCO年会上报告了其独创的“三联四药”方案，将PD-1单抗JS001、多激酶抑制剂Lenvatinib联合Gemox化疗用于治疗进展期不可切除iCCA患者，效果显著，客观缓解率达80%，2例局部转移患者经联合治疗后降期并接受根治性手术治疗，说明选择合适的联合治疗方案是提升BTC转化效率的关键。目前对BTC发生发展机制研究尚不全面，在其多因素多途径发展背景之下，多途径联合多靶点转化治疗是最佳选择之一，但在未来对BTC发生发展及调控机制全面及深入研究的基础上，转化治疗将向着个体化、精准化方向发展。

4 BTC联合转化治疗的个体化

目前人们对BTC发生发展机制的认识逐渐加深，与BTC相关的突变成为研究BTC治疗的热门方向，靶向、免疫治疗联合放化疗逐渐成为联合转化治疗的方向，联合治疗的方案需参考BTC患者特点进行个体化选择。

尽管测序技术可以发现患者存在的遗传变异，但目前来看肿瘤的发生发展很难由一类遗传变异或一种因素引起，因此尽管可以选择个体化联合治疗方案，但肿瘤发生发展的复杂机制仍是个体化联合转化治疗的一大障碍。Prieto等［24］报道了一例Ⅳ期胆囊癌伴肝转移及淋巴结转移患者，最初行三个周期吉西他滨+顺铂化疗，病情恶化。后检测发现该患者Her2/Neu基因表达呈强阳性，于是变更治疗方案为卡培他滨+奥沙利铂+曲妥珠单抗，6个月后CA19-9水平恢复正常，剖腹探查中检查肝及淋巴结转移均消失，行部分肝切除及淋巴结清扫术后，该患者5年内无复发。尽管该报道中曲妥珠单抗对Her2突变的GBC患者达到了如此惊人的疗效，但并不是所有Her2阳性患者均能有如此获益，Jeong等［25］对4例Her2阳性晚期BTC患者采用曲妥珠单抗联合吉西他滨+顺铂治疗，中位无进展生存期为6.1个月，这可能与BTC复杂的发生发展机制密切相关，破解该复杂过程将为BTC治疗带来巨大效益，Javle等［26］基于BTC发展过程的治疗方案选择为个体化、精准化转化治疗提供了思路。其报道了一例最初无Her2变异的FGF3-TACC3基因融合GBC患者接受FGFR靶向药物pazopanib和dovitinib治疗，病情并无改善，停药后CA19-9逐渐升高，再次检验发现肿瘤出现Her2/neu扩增，应用曲妥珠单抗治疗后CA19-9迅速降低并低于开始接受FGFR治疗时CA19-9水平，这提示肿瘤发生发展过程的复杂性，精准化联合转化治疗将是未来发展的方向。

个体化、精准化联合转化治疗除了借助测序技术外，人们正在积极探索其他方式实现治疗方案的个体化设计。Wang等［27］将2名iCCA患者肿瘤组织取出并耗时3周构建了肿瘤类器官，HE和免疫组织学染色证实肿瘤类器官保留了原肿瘤的组织病理学特征，外显子组测序结果表明类器官保留了原始肿瘤组织中87%的变异。通过对构建的类器官进行药物筛选试验，确定吉西他滨和紫杉醇对2名患者的肿瘤抑制作用最强，在临床应用中也获得了相同的效果，类器官构建与药物筛选为BTC转化治疗个体化、精准化提供了新的思路。

结 语

胆道恶性肿瘤异质性强、恶性程度高，转化治疗是提高晚期BTC患者根治性切除率、延长不可切除胆道恶性肿瘤患者生存期，改善患者预后的有效手段。但胆道系统恶性肿瘤的发生发展是多途径多因素的结果，且目前对其复杂机制研究尚不充分，因此需要联合多方案转化治疗。未来对BTC复杂机制研究的逐渐深入必将使联合转化治疗向着个体化、精准化方向发展。