大柴胡汤加减治疗急性恶性梗阻性黄疸临床疗效分析*

张家口市传染病医院

孔素花 刘红国△ 田志新 张 迁 吴艳萍△△ 李永民△△ 陈剑明△△△(张家口 075000)

提要 目的：探讨大柴胡汤加减联合经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)胆道支架治疗胰腺癌导致的急性恶性低位梗阻性黄疸的临床疗效。方法：收集2017年1月至2019年12月于张家口市传染病医院肝病一科住院的急性恶性低位梗阻性黄疸病人67例，应用随机数指标法分为试验组33例和对照组34例。在常规治疗的基础上，对照组给予ERCP胆道支架治疗，试验组在上述治疗的基础上给予中药大柴胡汤加减治疗，治疗周期为6 d。对患者治疗前、后的血清肝功能、血清胰腺炎指标以及术后并发症等情况进行记录。记录治疗前后生活质量核心量表(QLQ-C30)功能领域和症状领域的得分。按疗效评价标准进行治疗后疗效评价,并予以统计分析。结果：与治疗前相比，试验组和对照组治疗后的丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GGT)得到了明显的改善(P<0.01)，且治疗后试验组对AST、TBIL、ALP、γ-GGT的改善均优于对照组(P<0.05)；生活质量核心量表(QLQ-C30)内容评价上，试验组治疗后与对照组治疗后的比较中发现，试验组对改善功能领域(躯体功能、角色功能)、症状领域(疲乏、恶心呕吐、呼吸困难、失眠、食欲减退)、整体健康状况优于对照组(P<0.05，P<0.01)；治疗后试验组的有效率优于对照组(P<0.05)。术后并发症2组患者以腹痛最常见，其次是因手术诱发的胰腺炎指标的升高，但在内镜下微创治疗后无因手术造成的呼吸衰竭、死亡病例的出现。结论：大柴胡汤加减联合ERCP胆道支架可以提高治疗胰腺癌导致的急性恶性梗阻性黄疸的临床疗效。

对于胰腺癌导致的恶性梗阻性黄疸，切除压迫或梗阻组织或者重建上消化道是治疗恶性梗阻性黄疸的主要传统方法，但多数患者出现恶性梗阻时病情已到晚期，无法进行切除，或者术后仍存在切口、感染、外观等问题，不利于减少患者痛苦和提高的晚期生活质量的治疗初衷[1-2]，故积极探讨创伤小、疗效显著问题的微创治疗，以及减少体表置管到来的外观问题和心理刺激，从而提高患者晚期生活质量，是临床医师面临的重要课题。而经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)的出现，逐步成为该类患者治疗的首选方案[3-4]。中医对治疗黄疸积累了丰富经验[5-7]，笔者在日常的临床工作中使用大柴胡汤加减治疗黄疸效果显著，故本研究拟通过大柴胡汤加减联合ERCP对恶性梗阻性黄疸进行试验治疗，探讨联合治疗的优效性，并取得了预期结果，今报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对2017年1月至2019年12月在张家口市传染病医院肝病一科住院病人进行收集，共有67例患者。应用随机数指标法分为试验组33例和对照组34例。2组患者的性别分布、患病年龄、疾病病程、伴随的基础疾病等指标，差异无显著性(P>0.05)。基线资料具有可比性。详见表1。

表1 患者一般资料分布情况

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准[8]：参照中国抗癌协会胰腺癌专业委员会制定的《胰腺癌综合诊治指南(2018版)》恶性胰腺癌的临床诊断标准。同时必须具有胰腺癌导致的恶性梗阻性黄疸：经影像学(腹部增强CT，核磁)或者是病理化验证实为恶性肿瘤，并且这些恶性肿瘤对胆管的压迫、阻塞造成了胆汁排泄障碍，导致患者的血清血胆红素(主要是直接胆红素)水平出现进行性的升高，主要临床表现皮肤巩膜的黄染，乏力，恶心，食欲差，小便发黄，严重者大便出现陶土色改变。

1.2.2 中医诊断标准：中医对黄疸的诊断参照1994年《中医病证诊断疗效标准》[9]，主要临床表现为目黄、身黄、小便黄，可伴有畏寒发热，纳呆厌油，恶心呕吐，神疲乏力，大便颜色变淡或皮肤瘙痒等。

1.3 纳入标准 (1)符合急性低位恶性梗阻性黄疸的西医及中医诊断；(2)年龄在18～80岁之间；(3)有民事行为能力并且同意参与本试验方案者。

1.4 排除标准 (1)一切非胰腺癌导致的急性胆管梗阻性黄疸；(2)心肺功能差，大脑及肾脏疾病、或者凝血功能障碍导致无法耐受ERCP术治疗；(3)无民事行为能力、精神异常、孕妇，以及不同意参与ERCP术治疗者。

1.5 治疗方法

1.5.1 常规治疗：2组患者依据指南给予保肝降酶退黄、抗感染、平衡电解质，或者化疗等综合治疗[9]。

1.5.2 对照组：在常规治疗的基础上，给予经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)胆道支架治疗。主要为在术前30 min给予患者地西泮10 mg、盐酸哌替啶50 mg、盐酸消旋山茛菪碱注射液10 mg进行肌肉注射。应用消毒好的十二指肠镜从口进入，直到十二指肠的降段，找到大乳头后，使用电刀切开并造影导管插入胆管，根据操作情况调整插入的造影管，回抽胆汁，注入造影剂，观察造成胆管狭窄的具体位置、长度、程度等情况，以决定所需胆管支架的长度。明确后插入斑马导丝，将事先准备好的塑料胆管支架在消毒后，套入导丝外层，再使用造影管将胆管支架推送至预定狭窄或压迫部位，胆管支架置入端超过狭窄的长度2～3 cm左右，确认准确置放后拔出造影管，释放胆管支架，拔出导丝，十二指肠镜观察外露于十二指肠乳头外的胆管支架另一端胆汁的流出情况，吸气退镜。

术后绝对卧床和禁食、水24 h；常规应用胰酶抑制剂、平衡电解质、以及抗菌素预防感染，术后第2 d清晨监测血清淀粉酶和肝肾功能。

1.5.3 试验组:在对照组治疗基础上，于术后第2 d给予患者大柴胡汤加减口服。大柴胡汤组成：北柴胡30 g,酒黄芩15 g,姜半夏9 g,枳实、厚朴各10 g,茵陈30 g,炒栀子15 g,生大黄10 g,白芍15 g,生甘草10 g(广东一方药业生产的免煎颗粒剂)。加减：热毒炽盛且黄疸鲜明、烦躁易怒、舌苔黄腻，加龙胆草15 g,六一散30 g；食欲差、恶心呕吐明显，加炒白术15 g,鸡内金25 g,竹茹10 g；腹胀明显和或大便秘结严重，生大黄加量20～30 g,芒硝粉5 g(冲)；小便赤涩和或不利，加车前草30 g,海金沙20 g。早中晚各1次，每次200 mL，饭后温服，6 d为1疗程。连续治疗1个疗程。

1.5.4 不良事件的处理:⑴术后胰腺炎，患者在术后出现持续性腹痛或腹痛加重，血清淀粉酶指标值升高>正常值的上限3倍，则按急性胰腺炎治疗。⑵术后胆道感染，术后发热寒战、腹痛等全身中毒症状，结合影像学(B超)、实验室指标，考虑为术后并发胆囊炎，胆管炎的，给予消炎利胆等对症治疗。⑶手术切口出现大出血，则镜下喷洒去甲肾上腺素和冰盐水止血处理，严重者钛夹止血。⑷术中出现严重心率异常或者心律不齐，应停止操作。对于操作过程中无法耐受，或者拒绝继续ERCP治疗，则停止操作。

1.6 观察项目

1.6.1 血清的疗效评价指标：对患者治疗前、后的血清肝功能[天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GGT)等水平]、血清胰腺炎(血清淀粉酶)指标以及术后并发症(腹痛、出血、感染、呼吸衰竭、死亡)情况等进行记录。

1.6.2 生活质量核心量表(QLQ-C30)标准：采用1990年欧洲癌症研究所与治疗组织(EORTC)发布的癌症患者治疗前后QLQ-C30，该量表共30个条目[10]，该量表包含2部分，功能领域部分和症状领域部分，其中功能领域的各指标和整体健康得分越高，提示功能和健康越好，生活质量较高；症状领域的各指标得分越高，提示症状病情严重，生活质量越差。

1.6.3 不良反应:观察并记录患者在术中、后是否出现感染、伤口出血、肝肾功异常、心脑血管疾病或意外事件。

1.7 疗效评价标准 根据文献疗效评价标准[11]：显效：患者于术后第7 d血清TBIL下降>30%，且皮肤、巩膜等部位黄染明显消退；有效：患者于术后第7 d血清TBIL下降<30%，但皮肤、巩膜黄染较好地消退。无效：患者于术后第7 d血清TBIL无明显改善，甚至指标上升。总有效=有效+显效。总有效率=有效率+显效率。

2 结果

2.1 主要肝功能指标的变化情况 在组内的比较中，与治疗前相比，试验组和对照组在治疗后的ALT、AST、TBIL、ALP、γ-GGT得到了明显的改善(P<0.01)。在治疗后的组间比较，试验组对AST、TBIL、ALP、γ-GGT的改善均优于对照组(P<0.05)，提示ERCP对解除胆总管梗阻导致的急症具有显著效果，同时配合大柴胡汤加减可以起到增效作用。详见表2。

表2 2组患者治疗前后肝功能主要指标的变化情况

2.2 生活质量评价情况 治疗前，2组患者的QLQ-C30内容评价差异无显著性(P>0.05)。治疗后，试验组治疗后与对照组治疗治疗后的比较中发现，试验组对改善功能领域(躯体功能、角色功能)、症状领域(疲乏、恶心呕吐、呼吸困难、失眠、食欲减退)、整体健康状况优于对照组(P<0.05，P<0.01)。具体详见表3。

表3 2组患者生活质量总分及各维度得分情况比较 (分，

2.3 治疗后有效率的情况 2组患者经治疗后，试验组的有效率为90.9%，优于对照组的82.4%(P<0.05)，差异有显著性，提示试验组的中西医结合治疗的疗效优于对照组的单纯ERCP治疗。详见表4。

表4 2组患者治疗后疗效情况 (例)

2.4 并发症发生情况 2组患者的并发症以腹痛最常见，试验组与对照组分别为7人次和8人次。其次是因手术诱发的胰腺炎指标的升高(血清淀粉酶、血清脂肪酶)，试验组与对照组分别为6人次、7人次。但在内镜下微创治疗后无因手术造成的呼吸衰竭、死亡病例的出现。具体详见表5。

表5 2组术后并发症情况 (人次)

2.5 不良反应/事件情况 本研究除上述操作的并发症，未见心脑血管病意外或死亡意外。

3 讨论

胰腺癌作为恶性肿瘤，治疗效果差，当出现恶性梗阻性黄疸时，一般采用外科保守对症接触梗阻，或者是经皮穿刺(PTCD)就等对症治疗，而ERCP胆道支架治疗作为近年来主要微创治疗方法之一，其因创伤小、经济实惠、疗效显著而被广泛一个用于因胰腺癌导致的肝外胆总管压迫出现的恶性梗阻性黄疸的对症缓解症状、提高患者终末期的生存质量的治疗手段[4,8]。但单纯使用ERCP胆道支架治疗，虽然对患者的梗阻性黄疸有较好的疗效的，但依据临床文献报道[12-13]，仍需要配合内科的治疗手段以提高临床疗效，更好地提高患者的生存质量。

大柴胡汤为《伤寒论》中表里双解的代表方剂，具有和解少阳，内泻热结之功效，具有利胆保肝退黄作用，主治少阳阳明合病。“往来寒热，胸胁苦满，呕不止，郁郁微烦，心下痞硬，或心下满痛，大便不解，或协热下利，舌苔黄，脉弦数有力”，常用于治疗急性胰腺炎、急性胆囊炎、胆石症、胃及十二指肠溃疡等属少阳阳明合病者。方中重用柴胡为君药，配臣药黄芩和解清热，以除少阳之邪；轻用大黄配枳实以内泻阳明热结，行气消痞，亦为臣药。芍药柔肝缓急止痛，与大黄相配可治腹中实痛，与枳实相伍可以理气和血，以除心下满痛；半夏和胃降逆，配伍大量生姜，以治呕逆不止，共为佐药，有报道其在缓解各种原因造成的梗阻性黄疸具有较好的疗效，提高了患者的生活质量[15]。

本研究结果发现，与治疗前相比，试验组和对照组在治疗后的ALT、AST、TBIL、ALP、γ-GGT得到了明显的改善(P<0.01)。在治疗后的组间比较，试验组对AST、TBIL、ALP、γ-GGT的改善均优于对照组(P<0.05)。生活质量核心量表内容评价上，试验组治疗后与对照组治疗治疗后的比较中发现，试验组对改善功能领域(躯体功能、角色功能)、症状领域(疲乏、恶心呕吐、呼吸困难、失眠、食欲减退)、整体健康状况优于对照组(P<0.05，P<0.01)。试验组的有效率90.9%，优于对照组的82.4%(P<0.05)。术后并发症2组患者以腹痛最常见，其次是因手术诱发的胰腺炎指标的升高，但在内镜下微创治疗后无因手术造成的呼吸衰竭、死亡病例的出现。有实验研究发现[16-17]，方中药物柴胡、黄芩、大黄、生姜均有显著利胆作用，对胆固醇结石的动物，能明显降低胆石形成率，减小胆石形成之体积，同时还有效地降低血清中性脂肪含量，这对ERCP胆道支架术后，加快利胆退黄的效果起到了积极的协同作用。也有文献报道[18-20]，本方对于D-半乳糖胺所致大鼠肝损害，能减轻玻璃样变性及格利森细胞浸润，抑制谷丙转氨酶(GPT)的上升，使色氨酸吡咯酶和谷酰胺合成酶的活性增强，从而起到显著的保肝作用。可见试验组以ERCP胆道支架联合中药大柴胡汤治疗胰腺癌导致的急性恶性梗阻性黄疸，相对于单纯ERCP胆道支架具有优势：①加快利胆退黄的作用；②保肝降酶的作用；③在促进胆汁排泄，保肝降酶的基础上，提高了患者的生活质量。④对于患者的其他不适症状，在给予中药大柴胡汤的基础上，根据患者的临床症状体征进行辨证加减；对于生活质量核心量表内容评价上，改善功能领域、症状领域等指标，起到积极的作用。如对于热毒炽盛且黄疸鲜明，烦躁易怒、舌苔黄腻的患者，可以加入龙胆草、六一散以清热利湿、泻火解毒，加强促进胆汁排泄；对于食欲差、恶心呕吐明显的患者，加炒白术、鸡内金健脾开胃消食，以加强患者营养和体质；竹茹止呕，缓解症状体征，以提高患者生活质量；腹胀明显和或大便秘结严重，生大黄加量、芒硝粉以通便泻火，减少患者体内毒素的二次吸收，缓解症状体征，以提高患者生活质量等。

综上所述，ERCP胆道支架术联合中药大柴胡汤加减对急性低位恶性梗阻性黄疸的疗效显著，但 ERCP术治疗有可能诱发胰腺炎可能。故对于对低位梗阻性黄疸，首选ERCP胆道支架术联合中药大柴胡汤加减治疗。但本研究仍属于小样本研究，仍需要进行多中心、大样本、随机对照研究，以更客观的揭示ERCP胆道支架术联合中药大柴胡汤治疗胰腺癌导致的急性恶性低位梗阻性黄疸的临床疗效。