杜马克的“魔术子弹”

2021-06-21 09:22赵言昌
科学大众(中学) 2021年5期
关键词:杜马脑膜炎链球菌

赵言昌

2020年虽然已经过去,但新冠病毒引发的席卷全球的危机仍然未能解除。为了应对这场危机,中国付出了巨大的努力,你肯定也深受影响。不过,在世界卫生组织总干事谭德塞看来,新冠之外,还有另一场危机,其后果可能更加严重。

这场后果可能更严重的危机究竟是什么?是细菌的耐药性。什么叫耐药性?没有人比杜马克更有资格回答这个问题了。

战场的誓言

1895年,杰哈德·杜马克生于德国勃兰登堡。14岁那年,他考入德国基尔大学。按照正常的人生轨迹,他大概会像他的父亲一样,读书、毕业、谋得教职,成为一名光荣的教师。可惜,第一次世界大战打断了杜马克的大学生涯。

很多人小时候都梦想过驰骋沙场,真正的战争却没有那么光鲜。如果坐上时光机器去见一见当时的杜马克,我们将看到一幅可怕的画面:杜马克和他的战友们发起冲锋,然后被铁丝网挡住、被大炮轰炸、被机枪扫射……他的一些战友立刻就死去了。另一些则更加悲惨,他们身上的伤口看着不大,却足以招惹壕沟里的细菌,于是在几日之后出现细菌感染,发热、伤口肿胀乃至流出脓液,这让他们在万分疼痛中离开人世。

杜马克也負伤了,考虑到他的教育背景,痊愈以后,他被转派到战地医院。在那里,他见到另一种景象:每个医生和护士都在拼尽全力抢救病人,但他们使用的办法还停留在中世纪。

一位上级告诉杜马克:“战场上有时候会出现霍乱,对付它,最好的办法是喝酒。”很多年轻的伤员听信了这句话,拼命找酒喝。然而,恰恰是这位上级,几个星期之后死于霍乱。

霍乱,也是一种细菌感染引起的疾病。什么办法能对付形形色色的细菌感染呢?杜马克发誓一定要找到它。

可怕的对手

要想弄明白杜马克立下了一个什么样的誓言,得来看一看另一场战争。

战争的一方是细菌。拿链球菌来说,它由四部分组成:最外面的细胞壁,相当于铁丝网;往里一些是细胞膜,相当于壕沟;最里面是细胞核,藏着遗传信息,相当于司令部;在细胞核与细胞膜之间,还有许多细胞器,比如质粒,跟前线指挥中心有点像,也藏着遗传信息,又不像细胞核那么死板,在必要的时候可以灵活转移。

战争的另一方是人类。但我们身上的细胞一没有细胞壁,二没有质粒,所以脆弱许多。幸好,我们有头脑。

17世纪,安东尼-冯-列文虎克改进显微镜,第一次让我们知道还有一个看不见的微生物世界。200年后,法国的路易斯-巴斯德、德国的科赫以及他们的学生发起了第一波冲锋。他们学会了分离、培养特定种类的细菌,用各种染料对细菌进行染色,拍下它们的照片以供研究。最了不起的是,他们发现人体有一套对付微生物的办法,即免疫系统,由此诞生了数种疫苗和血清疗法。

但是,在这场战争中,人类依然处于劣势。链球菌不是一种细菌的名字,而是一大类细菌的统称。在显微镜下,它们都有像珍珠项链的结构,只是有的链条长一些,有的短一些,细分起来,却有几十种之多。不同的链球菌对人类的杀伤能力(毒力)不同,对付它们所需要的抗体也不一样。上哪儿去弄那么多种抗体呢?再加上血清疗法价格高昂、副作用强烈,算不上是一个完美的方案。

胜利的曙光

杜马克加入战局之前,情况大抵如此。换句话说,他想做的,是几百年来都没有人做到的事。

第一次世界大战结束之后,杜马克带着誓言回到学校,继续自己的学业。随后,他发表了几篇颇有影响力的论文。于是,在1927年,拜耳公司聘请他为病理学和细菌学研究所的研究员。

在拜耳,杜马克认识了威廉·罗尔。罗尔是一位宽厚的长者,他的目标与杜马克一致,而且在研究方法上从不藏私。他告诉杜马克,自己曾在染料中寻找对付细菌感染的药物。这给了杜马克很大启发。

对细菌进行染色,是在显微镜下观察细菌的必要步骤。这是不是意味着,染料中的某些成分可以与细菌进行反应?如果是的话,对这些成分进行修饰,加一个原子或减一个基团,能不能干扰细菌的生理活动,乃至杀死细菌呢?

从一个有希望的小分子物质开始,查看它对细菌的作用、对实验动物的毒性,接着对其进行改造,不断进行实验,直到找出药效最强、毒性最小的药物。这就是杜马克的战术。

要想成功实施它,首先需要一种代表性的细菌。杜马克决定选用几种典型的细菌,再找出它们中毒力最强的菌种,用以测试药物的效果,比如找到毒力最强的链球菌。这件事不难,当时感染链球菌的人很多,连他的指导者罗尔都是因为链球菌感染去世的。

难的是接下来的事:找到哪怕一个可能有用的小分子物质。

如果我们翻开杜马克的实验笔记,可以看到一连串的阴性(即无效,小分子物质不能杀死细菌)。在这些实验中,只有第487号样品展现出一定的效果。即使是它,也不完美,不仅表现出一定的毒性,而且需要很大的剂量才能杀死细菌。

杜马克不这么看,在他眼里,这是一个了不起的胜利:他终于有了一个可能有用的小分子。接下来就是变着法子折腾它了,以它为基础,把所有结构相似的化合物合成出来,进行更多的实验!

功夫不负有心人,杜马克终于迎来了冲锋号响起的一刻。1932年的圣诞节,杜马克取出26只老鼠,给它们注射了足以致死的链球菌。随后,将它们分为两组,14只作为对照组,放着不管,另外12只在1小时后注射第730号样品。这次,奇迹垂青了他一一作为实验组的12只老鼠都活了下来。而第730号样品,后来被称为百浪多息,是人类历史上第一种抗菌药物。

第一个病人

说出来你可能不信,第一个被百浪多息治愈的病人,不是别人,恰是杜马克的女儿。

临近圣诞节的时候,杜马克的小女儿赫德嘉学着大人的模样,用针线装饰圣诞树。没过多久,她感到厌倦了,跑到街道上跟自己的兄弟们追逐、打闹。但是,她忘记了手上还拿着针。结果她滑倒了,针刺到手掌里。医生通过手术取出了针,然而,针上的细菌留在了伤口里。她开始发烧,手也变得肿胀。

医生做了他们认为该做的所有事情,再次打开伤口,抽取其中的脓液,但这些措施都没有效果。无奈之下,他们建议截肢,丢一条胳膊总比丢一条命好吧?但是杜马克决定冒一个险,他从实验室里拿来自己的发明,喂女儿吃下那些粉红色的小药片。几天之后,她就痊愈了。

差不多同时,英国的学者通过临床试验证明了百浪多息的功效。而法国巴斯德研究所的学者发现,百浪多息之所以有效,是因为磺胺基团。

你可能听说过,孕妇要适度补充叶酸;你也可能被大人叮嘱,要多吃一点蔬菜、水果,蔬菜、水果的用处之一同样是补充叶酸。叶酸是人体必不可少的营养成分,与许多生理活动有关。比如,它参与遗传物质的合成。换句话说,没有叶酸,就没有新的遗传物质,新的细胞不会出现,严重的时候,可能会引起死亡。

细菌在这件事上跟我们一样,它们也需要叶酸。正常情况下,它们可以利用一些小分子物质,借助酶类一步一步合成叶酸,供自己所需。磺胺基团的结构与那些小分子物质十分相似,俗话说“一个萝卜一个坑”,磺胺基团将酶类占住,就可以阻碍细菌合成叶酸。

正因为如此,百浪多息成为治疗各种细菌感染的良药。拿脑膜炎来说,1805年,人类刚刚认识这种疾病的时候,其死亡率是69%~100%;血清疗法出现之后,死亡率维持在30%左右;1937年,医生试着用百浪多息治疗了10例脑膜炎患者,10个人的病情全部缓解。

消失的药物

你可能注意到了,从头到尾,我都没有将百浪多息称为抗生素。

其实,这是学界约定俗成的做法。在杜马克试着一个分子、一个分子合成抗菌药物的时候,大洋彼岸的亚历山大-弗莱明却准备向细菌学习。他发现,当各种细菌聚集到一起的时候,有些细菌会分泌某些物质,抑制其他细菌,争夺生存资源。比如,青霉菌会分泌青霉素。到了1942年,为了区分两种不同来源的抗菌药物,便将前者称为人工合成抗菌药,将后者称为抗生素。

另外,还有两个容易混淆的概念:一个是干扰素,干扰素是对付病毒的,跟细菌没有关系;另一个是消炎药,包括细菌感染在内的许多因素可以引起炎症,引起红、腫、热、痛等症状,这时候就需要消炎药登场了,换句话说,消炎药对付的是炎症,而不是细菌。

不过,百浪多息以及历史上许多抗菌药物现在已经见不到了,或者不那么常用了。还是拿脑膜炎做例子,80年前,美国学者分离出430种脑膜炎菌株,测试的结果显示,百浪多息的有效率为98.1%; 60年前,美国加州出现脑膜炎疫情,百浪多息的有效性已经下降到50%;50年前,巴西出现脑膜炎疫情,95%的细菌已经可以抵抗百浪多息。

为什么呢?

原因就是细菌的进化速度很快。如果我们把细菌比作杂草,那么,抗菌药相当于大火,理想情况下,火应该足够大、足够久,从而杀死所有杂草。反过来,火不够大或者不够久,又会怎么样呢?大部分杂草死去了,少数几棵杂草因为基因突变,具有一定的防火能力,于是它们的子孙开始沿着这个方向不断进化,直到占领所有土地。到那时候,即使再烧起一把火,也无济于事了。在宏观层面,这样的事即使发生,也需要漫长的岁月,但在微生物世界里,却属于日常。如果病人不遵从医生的嘱咐,随便停药,他的身体就会变成细菌进化的场所。只要一个细菌产生耐药突变,就可以传递给子代,甚至通过质粒交换传递给其他细菌。

所以,这里要强调一下:抗菌药物不可以乱吃。很多人遇到发热、疼痛就会吃抗菌药,其实,发热可能是病毒引起的,抗菌药对病毒感染帮助不大,疼痛也许是因为炎症,对付炎症需要的是消炎药而不是抗菌药。胡乱吃药,我们也许又会跟一战时一样,陷入无药可用的尴尬境地。

当然,这些事儿杜马克都看不到了。1964年4月24日,他永远地离开了自己热爱的家人和实验室。

(责任编辑:白玉磊)

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