揭秘新冠疫苗“五大门派”

张田勘

新冠肺炎疫情已肆虐人间一年多，全球都把希望寄托在接种疫苗上，各种新冠疫苗都在以创纪录的速度研发、试验、紧急使用、获批上市……

这些疫苗是采用相同的方法研发出来的吗？哪种疫苗的效果会更好一些？病毒不断变异，疫苗还会有效吗？

不同技术路线早就“五大门派”

研发新冠疫苗有不同的技术路线，目前按照这些技术路线研发出的疫苗主要有5类，分别是灭活疫苗、核酸疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗和减毒流感病毒载体疫苗。

灭活疫苗

灭活疫苗是典型的传统疫苗，先对病原体如病毒或细菌进行培养，然后用加热或化学剂将其灭活。灭活疫苗既可由整个病毒或细菌组成，也可由它们的裂解片段组成。中国生产的灭活疫苗由已杀灭的新冠病毒制成，灭活病毒即成为抗原，诱导人体免疫系统产生抗体以抵抗病毒。

灭活疫苗的制备原理，可以用科兴疫苗（全病毒灭活疫苗）来解读。先从患者身上获取新冠病毒样本，然后用非洲绿猴肾细胞培养大量的新冠病毒，再把病毒泡在一种叫B一丙内酯的化学物质中，后者可以灭活新冠病毒。灭活的新冠病毒不能再复制，但它们的蛋白包括剌突蛋白（S蛋白）仍然完好无損。然后，将灭活病毒取出，把它们与微量的铝基化合物（一种佐剂，可帮助刺激免疫系统，增强对疫苗的响应）混合起来，疫苗就制备完成了。

核酸疫苗

新冠核酸疫苗就是信使核糖核酸疫苗（mRNA疫苗）。这种疫苗是以生物技术，如以DNA为模板获取新冠病毒的部分mRNA的基因（主要是编码S蛋白的基因），用这一基因片段制成疫苗。这种疫苗进入人体后，在细胞质内合成S蛋白，后者再刺激机体免疫系统记忆并产生抗体，以抵抗新冠病毒。最终，新冠病毒的mRNA会被体内细胞舍弃。mRNA疫苗并未携带所有能制造新冠病毒的核酸，而且不会进入人体细胞核，因此不会整合到人体细胞的基因组中。

美国辉瑞公司和德国拜恩泰科公司合作研发的BNT162b2，以及美国莫德拉公司的mRNA-1273，都是mRNA疫苗。

腺病毒载体疫苗

病毒载体疫苗以某一无害的病毒作为载体来运载新冠病毒的部分基因，通常采用腺病毒为载体。当然，首先要将病毒载体的自我复制能力消除，再把编码新冠病毒S蛋白的RNA导入腺病毒基因序列中，制成疫苗后再注射到人体，刺激免疫系统产生抗体。中国人民解放军军事医学科学院与康希诺生物研发的5型腺病毒载体疫苗，也已经获批附条件上市。

重组蛋白疫苗

重组蛋白疫苗是把新冠病毒的部分基因，如编码S蛋白的基因进行重组，用来生产疫苗。这类疫苗以美国诺瓦克斯公司的NVX-CoV2373疫苗为代表。这是一种蛋白亚单位疫苗，是把新冠病毒的S蛋白经过改造并纯化，用纳米颗粒包裹起来，并且使用了该公司的专利Matrix-M佐剂，可以更有效地刺激人体免疫系统产生抗体。

减毒流感病毒载体疫苗

减毒流感病毒载体疫苗与腺病毒载体疫苗相似，就是用减毒流感病毒疫苗作为载体，携带新冠病毒的S蛋白，共同刺激人体产生针对两种病毒的抗体。它们的结构是低毒性流感病毒戴上新冠病毒S蛋白的“帽子”，形成融合病毒。这种疫苗既能预防流感，又能预防新冠肺炎。

灭活疫苗是传统疫苗，优点是技术成熟、安全性较高、制备方法较简单和快速。但是，灭活疫苗也有短板，那就是免疫期短、免疫途径单一、接种剂量大。另外，它们的最大弱点是有时会造成抗体依赖增强效应，即抗体（主要是非中和抗体）与病毒结合，反而增强病毒感染细胞的能力，致使疫苗无效。

mRNA疫苗是最新的疫苗，研发这类疫苗不需要合成蛋白质或病毒，只需要病毒的部分RNA片段，因此流程简单、安全性较高。目前，辉瑞/拜恩泰科公司的mRNA疫苗已投入使用，尚未出现明显的短板，唯一的缺点是价格较贵，难以普及。

腺病毒载体疫苗的优势是比较安全、免疫效果较好，而且不良反应少、比较稳定。该项技术最早用于生产动物狂犬病口服疫苗，目前，已经有中东呼吸综合征疫苗和埃博拉疫苗等人用疫苗通过腺病毒载体进行研发，主要是以5型腺病毒做载体。但是，腺病毒载体疫苗也有缺点，人5型腺病毒对人可以普遍感染，引起轻微感冒，大约70%的成年人已经自然感染过腺病毒，因此这部分人普遍存在对人5型腺病毒的抗体，即预存抗体，这会造成疫苗的免疫效果低下，而且可能产生严重的副作用。这种情况已经在艾滋病疫苗的研究中出现过。

重组蛋白疫苗的优点是较安全、高效，还可规模化生产。这类疫苗还能节约抗原剂量，以较小的抗原就能有效刺激机体产生抗体。重组蛋白疫苗的短板是其抗原性受到所选用表达系统的影响，较难找到一个表达免疫抗原性的表达系统，在研发时需要对表达系统进行谨慎选择。

减毒流感病毒载体疫苗的优点是可以预防两种疾病、接种次数少、接种方式简单。不过，这是建立在已经研发成功减毒流感病毒疫苗的基础之上。如果仅仅把新冠病毒减毒来研发疫苗，会耗费大量时间在病毒培养、传代减毒和筛选上。因此，这类疫苗的缺点是研发时间漫长。

疫苗安全问题毋庸置疑

截至发稿，已经投入使用的有中国国药集团和中国科兴生物生产的灭活疫苗、天津康希诺公司生产的5型腺病毒载体疫苗、辉瑞/拜恩泰科公司生产的mRNA疫苗、英国牛津大学/阿斯利康生产的腺病毒载体疫苗、俄罗斯生产的腺病毒载体疫苗。

无论哪种疫苗都可能会有不良反应，普遍的情况是注射部位的局部炎症（发红和肿胀）或更普遍的反应，如发烧和肌肉疼痛。辉瑞/拜恩泰科公司生产的mRNA疫苗给出了比较详细的不良反应现象，最常见的不良反应是注射部位的酸痛或发红（84%）、疲劳（63%）、头痛（55%）、肌肉疼痛（38%）、发冷（32%）、关节痛（24%）和发烧（14%）。莫德拉公司生产的mRNA疫苗具有相似的不良反应，但发生频率略有不同，最常见的不良反应是注射部位的酸痛或充血（92%）、疲劳（69%）、头痛（63%）、肌肉痛（60%）、关节痛（45%）和发冷（43%）。

最新消息表明，阿斯利康疫苗可能引发凝血等副作用，欧洲已有多个国家宣布停用阿斯利康疫苗。但是，阿斯利康制药公司以及欧盟药品管理局仍坚持认为疫苗是安全的。

另外，接种mRNA疫苗也会出现另一种罕见的不良反应一一血小板减少性紫癜，也称免疫性血小板减少症。美国疾病控制和预防中心的疫苗不良反应检测系统VAERS已经收集到36起ITP病例。但每年美国出现的血小板减少性紫癜就有5万例，考虑到疫苗的接种率和接种时间，接种mRNA疫苗后的血小板减少性紫癜是在自然发生的范围之内。

不管是哪一款疫苗，在接种之后都不可避免地会出现死亡事件，关键要看死亡是偶合事件还是因为疫苗所导致。针对已知的死亡事件，不能把疫苗接种后的死亡与疫苗质量扯上直接的因果关系。

病毒变异，疫苗如何升级打怪

如今，变异的新冠病毒已经在一些国家出现，其中英国、南非、巴西等国家出现的突变体更是引起全球关注。面对变异后的病毒，疫苗是否还有效？

到目前为止，接种疫苗后的效果已经得到肯定，而且病毒的变异并未影响到现有疫苗的效果，因为所有疫苗都是依据病毒的S蛋白受体结合区域作为抗原来研发的。但是，疫苗现在有效，并不意味着未来也长期有效，因为病毒还有可能发生重大变异。为此，在技术上升级疫苗也提到了议事日程。

疫苗的升级主要涉及mRNA疫苗和灭活疫苗，因为这两种疫苗的升级速度最快，其他疫苗的升级因涉及环节较多，会比较慢。中国的灭活疫苗在药企获得变异病毒株后，只要更换病毒培养罐中的种子病毒，无须对其他工序做任何调整，就可以升级疫苗。至于mRNA疫苗，只需要在化学合成图谱上更改突变的位点，由机器合成和修饰后，即成为新的疫苗。

中国的灭活疫苗采用的是生物技术，疫苗升级更新大概需要2个月，mRNA疫苗采用的是化学合成技术，只需要几周就可以升级。因此，mRNA疫苗的升级比灭活疫苗更快一些，但两者的时间差距应不会超过1个月。这也意味着疫苗可以快速升级以应对病毒变异，因此，疫苗的有效性会有保障。

另外，针对新冠病毒变异问题，研究人员已经提出要研发适用于所有冠状病毒的通用疫苗，这是科学家下一步的重要任务。

（责任编辑：白玉磊）