陶瓷纳米颗粒在生物医学中的应用进展

孙昌 孙梅 任芊芊 吴双 郭雯 王婉婧

摘  要  近年来，纳米技术成为科学技术领域最重要与最激动人心的前沿领域之一。随着纳米技术的发展，纳米材料在生产和生活的各方面发挥着越来越重要的作用。陶瓷纳米颗粒作为一类重要的纳米材料，拥有体积效应、介电限域效应、量子尺寸效应和量子隧道效应等，使其在生物医学领域具有广阔的应用前景。本文综述了羟基磷灰石、磷酸钙、氧化铁、氧化锌和氧化铈陶瓷纳米颗粒的特点及其在肿瘤成像与治疗、骨组织工程和安全评价等生物医学领域的应用进展，并对陶瓷纳米颗粒在生物医学中的发展提出了几点建议。

关键词  陶瓷纳米颗粒;药物载体;肿瘤成像与治疗;骨组织工程

0  前  言

陶瓷纳米颗粒是指纳米量级的无机非金属微观颗粒，其至少在一个维度上小于100纳米，一般是由氧化物、碳化物、碳酸盐和磷酸盐等组成的无机非金属固体材料，其制备过程往往包括加热和冷却等工艺，微观形貌多为无定形、多晶、致密、多孔和中空等，由于具有许多优异物理化学性质，在陶瓷纳米颗粒的所有应用领域中，生物医学领域是研究最多的领域。在生物医学领域，陶瓷纳米颗粒被认为是药物、基因、蛋白质和显像剂等的极佳载体及骨组织工程常用的支架材料。随着生物医学对新型材料的需求越来越大，促进了对用于生物医学应用的新型陶瓷纳米颗粒的开发。羟基磷灰石（HA）、磷酸钙（Ca3（PO4）2）、氧化铁（Fe3O4，Fe2O3）、氧化钛（TiO2）、氧化锆CeO）、氧化硅（SiO2）、氧化铝（Al2O3）等纳米颗粒，已被广泛应用于体内成像、药物及核酸递送、靶向治疗和组织工程等领域，并取得了实质性进展和令人鼓舞的临床效果。本文简要综述了羟基磷灰石、磷酸钙、氧化铁和氧化锌和氧化铈陶瓷纳米颗粒的特性及其在生物医学领域的应用进展，并对陶瓷纳米颗粒在生物医学中的发展提出了几点建议。

1  陶瓷纳米颗粒的种类及其在生物医学中的应用

1.1羟基磷灰石纳米颗粒

羟基磷灰石（Ca10（PO4）10（OH）2，HA），是人体及动物骨骼的主要无机成分，HA具有优良的生物相容性、骨传导性和生物活性，因此HA被广泛用作骨组织植入材料、药物和基因传递载体。随着对HA应用研究的不断深入，越来越多的研究人员加入到HA的研究当中，目前对HA的研究主要集中在探索HA的制备工艺、表征方法和功能化，及其在基因或药物靶向载体、核磁成像、细胞分离、骨组织工程等多个领域的应用。

考虑到HA应用于骨组织工程、药物和基因载体的需求，目前已开发出多种制备球形和棒状HA纳米颗粒的技术，HA纳米颗粒的形貌和粒径是生物医学应用的两个重要的因素。HA的制备工艺包括化学沉淀法、水热法、溶胶-凝胶法、微波辐射、固态反应、机械化学合成、自蔓延燃烧、热分解等，以及利用动植物和海洋资源制备HA，所有这些制备工艺均可以制备出不同形貌和化学组成的HA纳米颗粒。虽然HA制备技术获得了较大发展，但在获得适当化学计量比、高纵横比和良好结晶度的纳米级HA颗粒等方面仍旧面临不少难题。为了克服HA纳米颗粒容易团聚的问题，研究人员开展了HA表面修饰的研究，通常的做法是通过诸如聚（L-乳酸）桥联剂对HA进行表面改性，使用癸酸和己酸对HA进行修饰，改性后骨形态发生蛋白和胰岛素等生长因子更容易固定在HA纳米颗粒上。上述改性方法不仅提高了HA分散性，而且还增强了HA的细胞增殖能力。

离子掺杂是近年来研究人员关注的另外一种HA改性的工艺，目前已将例如镁（Mg2+）、铁（Fe3+）、锶（Sr2+）、锰（Mn2+）、锌（Zn2+）、碳酸盐根（CO32-），硅酸根（SiO44-）等离子掺杂到HA晶体结构中。这些掺杂离子进入HA结构中的离子使HA具有与天然骨骼相似的生物结构和生化性能，其中金属离子掺杂剂还会影响骨骼重塑过程中的矿物质代谢，并增强破骨细胞凋亡以及成骨细胞的增殖。

1.2磷酸钙纳米颗粒

磷酸钙（CaP）是一种无机非金属材料，类似于人体的硬组织（骨骼和牙齿）的无机成分，具有出色的生物相容性，在生物医学领域具有广阔的应用前景。由于CaP纳米颗粒具有高的比表面积，pH响应降解性，高的药物、基因、蛋白质负载能力和持续释放能力是药物、基因、蛋白质递送的有前途的纳米载体，另外也是骨组织工程、整形外科和牙科学重要的材料。化学沉淀法是目前常用的制备Cap纳米颗粒的方法，利用此类方法可以通过控制温度、钙离子浓度、溶液pH值等参数获得不同形貌、相组成和结晶度的CaP纳米颗粒。水热法可以获得高纯度、形态可控和尺寸分布窄的CaP单晶颗粒。另外，溶胶-凝胶法、固溶燃烧法、机械化学法、生物分子辅助合成法、微波辅助合成法也可用来制备CaP纳米颗粒。

通过生物分子的表面改性，可以获得CaP单分散纳米颗粒，这种纳米颗粒不仅具有更高的生物活性，而且赋予了CaP纳米颗粒新的生物功能，可以應用于生物成像的探针，药物、DNA、RNA递送的纳米载体，以及制备有机-无机复合支架和水凝胶，用于骨缺损的修复、皮肤伤口愈合和牙齿缺损的治疗。

1.3氧化物纳米颗粒

氧化物纳米颗粒是陶瓷纳米颗粒材料中的重要一类，由于具有的量子尺寸效应、表面效应和宏观隧道相应，使其在光学、电学、热学、磁学、力学等方面具有特性，因此氧化物纳米颗粒在生物医学、发光材料、催化剂、光电子、磁记录和传感器等领域有着重要作用。目前氧化物纳米颗粒在生物医学中的应用主要集中在癌症诊断和治疗、抗菌等方面，这类氧化物纳米颗粒主要包括氧化铁、氧化锌、氧化铈等。

1.3.1氧化铁纳米颗粒

氧化铁纳米颗粒在生物系统中无毒，且具有磁性和半导体特性，在生物医学应用中极具潜力。近十年来，氧化铁纳米颗粒被越来越多地用于核磁共振成像、药物和基因递送载体、肿瘤热疗等领域中。氧化铁纳米颗粒的粒径、形态、表面形貌、团聚状况和电子性质对生物医学应用具有特定的影响。目前制备氧化铁纳米颗粒方法有共沉淀法、水热法、热解法、微乳化法等，利用这些方法可制备特定物理、化学和生物学性质的氧化铁纳米颗粒，这些制备方法的广泛应用为生产新一代具有特殊表面化学性质的氧化铁纳米颗粒打开了大门，为设计用于生物医学应用的新型纳米材料提供了更多的可能性。

在众多已成功引入治疗肿瘤、感染和疼痛等生物医学应用的基于陶瓷纳米颗粒的材料中，由氧化铁纳米颗粒构成的磁性纳米颗粒是最成功的，该类磁性纳米颗粒主要是磁赤铁矿（γ-Fe2O3）和磁铁矿（Fe3O4）。基于纳米氧化铁的磁性纳米颗粒拥有超顺磁性、高饱和磁化强度、生物降解性和生物相容性等特性，无毒且易于通过小磁场控制。这些特性使得靶向特定组织的药物效能、药物溶解度、治疗指数获得极大的改善，同时降低了免疫原性和延长了靶器官中药物半衰期，目前已开发出交联氧化铁、超顺磁性氧化铁纳米颗粒和单晶氧化铁纳米颗粒等。

1.3.2氧化锌纳米颗粒

氧化锌纳米颗粒是一种新型的陶瓷纳米颗粒，由于氧化锌纳米颗粒具有优异的电学、光学、物理化学和表面化学特性，使其成为生物成像、生物传感器、抗菌剂以及药物和基因载体的潜在候选材料。氧化锌纳米颗粒制备方法包括物理方法、化学方法和生物学方法，物理方法包括物理气相沉积和热蒸发，化学方法包括化学气相沉积、沉淀法、水热法、溶胶-凝胶法、溶剂法，生物学方法相对较新，是一种生态友好的方法。

氧化锌纳米颗粒具有光催化活性，在与细菌接触的过程中能够产生活性氧，具有抗菌性能。含氧化锌纳米颗粒的抗菌剂广泛用于牙科复合材料和日常护理产品中，氧化锌纳米颗粒具有较大的表面积，可提供更多的表面功能化位点，方便负载药物或基因递送至肿瘤细胞中，并且氧化锌纳米颗粒在生理pH值下显示出很强的正电荷，会诱导至带负电的肿瘤部位从而选择性地杀伤肿瘤细胞，因此氧化锌纳米颗粒是一种有效的癌症治疗剂，具有荧光特性的氧化锌纳米颗粒经受体分子功能化后，可以用于癌细胞和细菌的成像。另外，氧化锌纳米颗粒还应用于生物传感器、制药和化妆品领域。

1.3.3氧化铈纳米颗粒

氧化铈纳米颗粒在传感器、催化剂、氧化物燃料电池和渗透膜等领域具有广泛的应用，尤其是在生物医学领域，它对人类健康和环境具有重大影响。氧化铈纳米颗粒具有抗癌、抗菌、抗氧化和抗炎特性，近十年在医学领域引起了广泛兴趣。人们通过化学合成或者生物合成工艺制备氧化铈纳米颗粒，化学合成法包括溶胶-凝胶法、热解法、声化学法、机械化学法和共沉淀法，生物合成工艺主要有植物介导、天然聚合物介导、营养素介导和真菌介导等。

截至目前，人们开展了氧化铈纳米颗粒应用于许多危及生命的疾病诊断和治疗有关的研究，发现氧化铈纳米颗粒对正常细胞无毒，在体外以及体内对于肺癌、结肠癌、卵巢癌等各种类型的癌症均具有出色的抑癌特性，因此氧化铈纳米颗粒是最佳的抗癌剂。氧化铈纳米颗粒通过静电吸引与细菌细胞相互作用并会产生活性氧，从而导致细菌细胞凋亡。在对氧化铈纳米颗粒对革兰氏阴性细菌、革兰氏阳性细菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性研究中发现，与革兰氏阴性细菌相比，革兰氏阳性细菌对这种纳米颗粒更敏感。氧化铈与壳聚糖形成的杂化纳米颗粒不仅能够产生活性氧，而且通过破坏细菌细胞膜而表现出非凡的抗菌性能。氧化铈纳米颗粒还应用于抗氧化剂、抗炎、药物和基因载体、生物支架等，它还具有治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病的潜力。

2  陶瓷纳米颗粒的生物安全评价研究

目前，有相当数量的陶瓷纳米颗粒应用于生物医学领域，并进入到人体不同系统当中，或者陶瓷纳米颗粒被掺入其它材料中形成纳米复合材料应用于生物医学而进入到人体系统当中。这些陶瓷纳米颗粒和纳米复合材料具有优异的物理、化学性质，在体外和体内均具有生物降解性和生物相容性等优点。因此从骨组织工程到肿瘤诊断和治疗，它们的应用正以迅猛的速度增长。人们在使用陶瓷纳米颗粒带来的便利和功能的同时，也会经历陶瓷纳米颗粒带来的对环境和健康的潜在危害，陶瓷纳米颗粒与生物组织细胞相互作用主要经历物理接触、摄入、外排或者降解等过程，这些生理过程决定了陶瓷纳米颗粒实际的细胞内暴露剂量，因此有必要进行陶瓷纳米颗粒后续毒性及生物学效应的研究。全面深入了解陶瓷纳米颗粒与具有关键生物功能的生物大分子之间的相互作用，及潜在毒性效应的分子机制，这类研究有利于揭示和调控陶瓷纳米颗粒生物活性。多位学者已经在这方面开展了大量研究工作，例如羟基磷灰石和磷酸钙等陶瓷纳米颗粒是用于骨组织工程的最有前途的纳米材料。这些陶瓷纳米颗粒在体外和体内均具有出色的细胞增殖反应和分化行为，并没有实验证明存在严重的毒性问题。在肿瘤诊断和治疗方面陶瓷纳米颗粒的体内生物行为与它们的制备工艺、粒径、几何形状、表面化学性质、剂量参数及给药途径密切相关。体内药物代谢动力学研究表明，由陶瓷纳米颗粒作为载体的被动或主动靶向药物和基因递送系统在癌症化学疗法、光热疗法、光动力疗法、超声疗法、刺激反应性药物释放及肿瘤诊断成像是有效的。尽管对陶瓷纳米颗粒的体内外安全评价研究成果一直在不断增加，但截至目前并沒有统一的陶瓷纳米颗粒生物安全标准和规范，因此构建关于陶瓷纳米颗粒安全性预测模型和经过验证的标准方法势在必行。

3  结  语

生物医学的快速发展对新型材料的需求越来越大，陶瓷纳米颗粒提供了多种合适的候选材料，羟基磷灰石、磷酸钙、氧化铁、氧化锌和氧化铈等纳米颗粒已被广泛应用于体内成像、药物及核酸递送和组织工程等领域，并取得了实质性进展和令人鼓舞的临床结果。但到目前为止仍然存在一些问题亟需解决：（1）肿瘤是一种个体差异明显，发病多因素、多层次的疾病，陶瓷纳米颗粒在不同肿瘤模型中的抗肿瘤效应也存在差异性，找出陶瓷纳米颗粒的抗肿瘤内在机理，从而实现临床个体化药物精准治疗;（2）建立陶瓷纳米颗粒生物安全标准和规范，并在标准和规划的指导下优化陶瓷纳米颗粒的结构和形貌，提高陶瓷纳米颗粒基药物的高安全性;（3）探索陶瓷纳米颗粒安全性评价方法，开展质量控制研究，建立临床安全性和有效性的评价体系。

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Application progress of ceramic nanoparticles in biomedicine

Sun Chang  Sun Mei  Ren Qianqian  Wu Shuang  Guo Wen  Wang Wanjing

（Shandong Jianzhu University， Jinan 250101）

Abstract： In recent years， nanotechnology has become one of the most important and exciting frontiers in the field of science and technology. With the development of nanotechnology， nanomaterials are playing an increasingly important role in all aspects of production and life. As an important class of nanomaterials， ceramic nanoparticles have the characteristics of volume effect， dielectric confinement effect， quantum size effect and quantum tunneling effect， which make them have broad application prospects in the field of biomedicine. This article reviews the characteristics of hydroxyapatite， calcium phosphate， iron oxide， zinc oxide， and cerium oxide nanoparticles and their application progress in tumor imaging and treatment， bone tissue engineering and safety evaluation. In addition， we offered suggestions for future directions in biomedical applications.

Key words： Ceramic nanoparticles; Drug carrier; Tumor imaging and treatment; Bone tissue engineering