由止血困难一例谈抗抑郁药物相互作用

闵涛，许静，翟金国*

（1.济宁医学院精神卫生学院，山东 济宁 272067；2.济宁市精神病防治院，精神急诊科，山东 济宁 272051）

1 病例资料

患者女，45岁。因“失眠、心烦、焦虑半年余，加重1周”入院。患者于半年前不明原因缓慢起病，主要表现为入睡困难、心情烦躁、焦虑，有时感到头晕、乏力，情绪不稳定，遇到一点小事就发脾气，病情时好时坏。近一周来上述症状较前明显加重，饮食量下降，并伴有早醒，醒后难以入眠，每晚睡眠约2～4小时，紧张、焦虑，总是担心会发生各种不好的事情，比如担心儿子在外工作不顺利等，心里总是感觉不踏实，有时头晕、心悸，工作效率明显下降，注意力下降，在儿子陪同下就诊。患者既往患有风湿性心脏病30余年，10年前行二尖瓣置换术后长期口服华法林片2.5 mg/d，平时未定期监测国际标准化比率（international normalized ratio，INR）值，既往无其他特殊疾病史。病前性格：内向。已离异，育有1子，无烟酒等特殊嗜好。家族史：阴性。入院体格检查：未发现明显阳性体征。辅助检查：血常规、尿常规、心肌酶、血生化、心电图正常，脑电图、胸部CT、颅脑CT均正常，查INR为2.5，评定汉密尔顿抑郁量表（17项）16分，汉密尔顿焦虑量表（14项）评分20分。精神检查：患者衣着整齐，貌龄相符，对检查、治疗配合，接触可，生活自理一般。意识清晰，无时间、地点及人物定向力障碍。注意力欠集中，情感显低落，焦虑明显，神情紧张，坐立不安，未查及感知觉障碍及感知综合障碍。无明显思维联想障碍和思维逻辑障碍，未查及幻觉、妄想及其他病理性障碍，无自杀观念和自杀行为。对自己的病态表现有部分认识，有治疗要求，自知力部分存在。根据国际疾病分类第10版（International Classification of diseases-10，ICD-10）诊断为：广泛性焦虑障碍。

治疗情况：入院后给予口服帕罗西汀片20 mg/d，2天后剂量增至40 mg/d，同时给予心理治疗、健康教育、经颅磁刺激及输液等治疗，华法林片2.5 mg/d继续服用。入院第5天，护士在给患者输液后发现针眼处出血不止，于是急查血常规、血小板正常，血生化正常，INR为5.71。经过仔细分析，考虑患者出血是由于帕罗西汀与华法林发生药物相互作用，导致体内华法林浓度升高所致，遂立即停用帕罗西汀，3天后出血倾向逐渐消失，复查INR恢复正常，复查血常规、血小板、血生化均正常，并排除其他出血性疾病。

2 讨论与分析

帕罗西汀（paroxetine）是一种常见的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI），被广泛用于抑郁障碍、焦虑障碍、强迫障碍等患者的治疗，多于肝脏内经细胞色素P450酶（CYP450）2D6代谢，生成无活性的代谢产物，同时帕罗西汀可重度抑制CYP3A4和CYP2D6，亦可轻度抑制CYP2C19和CYP1A2酶[1]。

华法林（warfarin）是一种香豆素类抗凝剂，可拮抗维生素K，从而抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，常用于需要长期抗凝的患者，如心脏瓣膜病术后等[2]。华法林是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成，几乎完全通过肝脏代谢，其中R-华法林主要由CYP3A4、CYP1A2和CYP2C19代谢，S-华法林主要由2C9代谢[3]，也有研究发现CYP3A4 对R型和S型华法林都有代谢作用[4]。

本病例患者因患风湿性心脏病于10年前行二尖瓣置换术，之后长期口服华法林片2.5 mg/d，虽然未定期监测INR值，但并未曾出现出血现象。入院后，在服用华法林片2.5 mg/d的基础上，给予帕罗西汀20～40 mg/d，服用5天后出现出血现象，且查INR值升高，而停用帕罗西汀3天后，出血现象消失，INR值恢复至正常范围。出血现象与联合使用帕罗西汀存在明确的时间关系和因果关系。CYP3A4是华法林的主要代谢酶，而帕罗西汀是CYP3A4的抑制剂，抑制了其活性，导致华法林代谢减少，体内浓度升高，抗凝作用增强，从而使患者发生出血现象。

药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）是指某一药物的作用由于其他药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生药物不良反应[5]。DDI在临床普遍存在，尤其是在基础病多的老年人中，有些DDI并无临床意义，但是有些DDI 可能导致严重的，甚至致死性的不良反应，需引起临床医生高度重视[6-7]。精神疾病多为慢性疾病，需长期用药，且联合用药情况十分常见，精神药物的DDI导致不良反应的发生率高，常对精神疾病患者的康复造成不良影响[8-9]。深入了解DDI的机制有助于临床医生合理用药，避免不合理的合并用药，减少药物相互作用所致不良反应的发生。

DDI通常包括药物代谢动力学（药动学）相互作用和药物效应动力学（药效学）相互作用[10]。药动学相互作用是由于一种药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程被其他药物所影响而产生的一种相互作用，可能通过多种渠道发生DDI，如影响组织或体液的pH、药物的吸附作用、影响胃肠及其粘膜的功能、竞争蛋白结合部位、影响药物在组织的分布、对CYP酶的抑制或诱导作用、影响药物转运体、肾脏对药物的排泄等，其中对CYP酶和转运体的影响是产生DDI的主要原因[11]。药效学相互作用表现在药物对受体的影响而发生的相互作用，主要是通过干扰神经递质的摄取过程、抑制神经递质的灭活酶、拮抗神经递质受体等而发生。

抗抑郁剂的药物相互作用主要源于对CYP酶的影响，多数抗抑郁剂是CYP酶的抑制剂，尤其是SSRIs中的氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀等，对CYP酶抑制作用广泛，且程度强，酶的活性受到显著抑制后，其底物的浓度会发生较大变化，就很有可能发生具有临床意义的DDI[12]。几种常用抗抑郁剂对CYP酶的抑制作用见表1[12-13]。

表1 常用抗抑郁剂对CYP的抑制作用

3 从本病例得到的启示

（1）精神药物之间、精神药物与其他科药物联合用药情况普遍存在，导致的药物不良反应频频发生，有的甚至是致死性的，在临床工作中，需要谨慎选择、合理联合使用精神药物，尽量避免DDI的发生；

（2）接诊病人需仔细询问病史和用药史，指导临床药物选择和使用；

（3）为减少不必要的DDI，尽量选择单一用药；

（4）必须合并用药时，要充分考虑药物与CYP酶的相互作用，分析用药风险，合理选择联合药物[14]；

（5）部分SSRIs类抗抑郁剂是CYP酶的强抑制剂，与其他药物联合使用时更需谨慎；

（6）老年人、患有其他躯体疾病的患者，往往服用多种药物，在联合使用精神药物时要首先选择对CYP酶作用少、强度低的药物，减少发生DDI的风险，使用过程中要密切观察，一旦发生DDI相关的不良反应，及时调整药物，做到治疗方案的个体化，必要时可进行药物浓度监测[15]。