低分子肝素对食管癌术后深静脉血栓形成的预防作用

苗利彬 马润阳 路伟强 窦学军

航天中心医院胸外科，北京 100049

食管癌是临床上一种常见的消化道恶性肿瘤，近年来，中国食管癌发病率呈上升趋势[1-2]。食管癌患者在肿瘤细胞的恶性生物学作用下如肿瘤病灶发生远端转移可诱发机体多种促凝血细胞激活或因子高表达，促使血液黏稠度升高，对血管内皮细胞造成不同程度的损伤[3-5]。同时食管癌手术可诱发应激反应，使患者术后出现血液高凝状态，血液动力学异常改变。这些因素均可增加深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）风险。DVT是指下肢深静脉血管内的血液异常凝集，形成血栓阻塞血管腔，使静脉的回流功能发生障碍，通常为恶性肿瘤治疗后的并发症，也是恶性肿瘤手术患者术后死亡的第2位病因[6-8]。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）类药物如低分子肝素钙主要成分为硫酸氨基葡聚糖片段钙盐，与普通肝素同属抗凝血酶Ⅲ（anti-thrombinⅢ，AT Ⅲ）依赖性凝血酶抑制剂。LMWH具有抑制凝血酶促进血小板聚集、增强内皮细胞释放组织纤溶酶原激活剂的作用。因此本研究探讨食管癌术后应用LMWH对下肢DVT的预防作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月至2021年1月航天中心医院接受手术治疗的食管癌患者临床资料。纳入标准：（1）经手术病理确诊为食管癌的患者；（2）术前下肢血管彩色多普勒超声可见双下肢深静脉通畅，无血栓；（3）既往无静脉血栓及相关病史；（4）相关资料完整。排除标准：（1）长期应用抗凝类药物的患者；（2）心、肝、肺、肾等重要器官功能不全或器质性病变的患者；（3）合并其他恶性肿瘤的患者；（4）有血液系统疾病的患者；（5）有出血性疾病史的患者；（6）凝血功能、免疫功能异常的患者。根据纳入与排除标准，纳入60例患者，根据术后用药方案不同分为观察组（n＝26，术后应用LMWH）和常规组（n＝34，术后未应用LMWH）。观察组，男性16例，女性10例；年龄53～72岁，平均（62.76±9.71）岁；体重指数（body mass index，BMI）19.17～24.65 kg/m2，平 均（21.32±2.71）kg/m2；手 术 时间198.37～304.61 min，平 均（262.73±42.64）min。常规组，男性21例，女性13例；年龄52～71岁，平均（61.98±9.69）岁；BMI为19.21～24.34 kg/m2，平 均（21.19±2.58）kg/m2；手术时间198.62～304.76 min，平均（262.47±42.52）min。两组患者一般临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

常规组患者给予常规术后治疗，包括抗感染、镇痛和预防DVT等。其中，预防DVT采用常规预防方案，头胸部抬高20˚，下肢抬高30˚，卧位持续30 min，每天2次；术后6 h后开始于床上进行下肢活动，随后逐渐开始于床旁、室内等进行床下活动。必要时给予下肢佩戴弹力袜、间歇充气加压泵等措施，连续治疗10 d。观察组患者在常规组基础上给予LMWH治疗。于术后第1天给予LMWH，每次4100 U，每天1次，皮下注射，连续治疗10 d。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗前（术后即刻）、治疗后（术后第11天）的凝血功能指标[组织型纤溶酶原激活物（tissuetype plasminogen activator，t-PA）、纤溶酶原激活物抑制物（plasminogen activator inhibitor，PAI）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）、D-二聚体（D-dimer，D-D）]，血液流变学（血流变）指标（全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度、血浆黏度）；以彩色多普勒超声检查两组患者下肢血流动力学指标（股动脉、腘动脉、足背动脉的血流峰速和搏动指数）；统计两组患者术后DVT及相关并发症的发生率。DVT依据《下肢深静脉血栓形成诊断及疗效标准（2015年修订稿）》标准诊断[9]。

1.4 统计学方法

应用SPSS 23.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验和Fisher确切概率法；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血功能指标

治疗前，两组患者凝血功能指标比较，差异无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组患者t-PA水平较治疗前升高，PAI、Fib、D-D水平较治疗前降低；观察组患者t-PA水平高于常规组，PAI、Fib、D-D水平低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.2 血流变指标

治疗前，两组患者血流变指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，常规组患者血浆黏度与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度均低于治疗前；观察组患者血浆黏度低于治疗前；观察组患者全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度和血浆黏度均低于常规组患者，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.3 下肢血流动力学指标

治疗前，两组患者下肢血流动力学指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者股动脉、腘动脉、足背动脉血流峰速快于治疗前，搏动指数低于治疗前；观察组患者股动脉、腘动脉、足背动脉血流峰速均快于常规组，搏动指数均低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。

2.4 DVT与相关并发症发生率

观察组患者DVT及肺栓塞发生率低于常规组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者心肌梗死和出血发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表4）。

表1 两组患者治疗前后凝血功能指标比较（x±s）

表2 两组患者治疗前后血流变指标比较（mPa/s，x±s）

表3 两组患者治疗前后下肢血流动力学指标比较（x±s）

3 讨论

血液凝集度升高、血管内膜损伤与血流速度减缓为DVT的三大主要诱因[10-11]。肿瘤病灶呈侵袭式生长，对血管形成压迫，有异常新生血管出现，肿瘤内血管易发生破裂使胶原蛋白、基膜等异常暴露而引发血小板聚集。肿瘤细胞对血小板发挥直接性作用，导致单核细胞与巨噬细胞异常活跃，直接形成凝血酶原，而促使血液凝集为血栓。肿瘤病程及手术操作使患者出现不同程度的贫血，加之围手术期多次静脉穿刺导致血管壁出现无法避免的损伤，易诱发静脉血栓形成[12-14]。食管癌手术过程中的麻醉、操作时间较长、双下肢悬吊等原因，可使患者的静脉回流受限，导致静脉内血液瘀积[15-16]。而且手术治疗属于有创性治疗，创伤可引发机体的应激反应而激活凝血系统，虽然凝血反应为人体创伤后的保护机制，但食管癌术后的应激凝血反应可导致患者出现血液高凝状态，使术后DVT发生风险升高。术后患者需卧床休养，肢体活动减少，使血流速减慢也可引发DVT。因此食管癌术后DVT的发生是受诸多因素影响，因此对食管癌患者给予术后DVT预防性治疗是十分必要。

肝素为临床上常规应用的抗凝类药物，具有抗凝效果确切的优势。但由于其易诱发血小板减少而影响了其应用安全性。LMWH为普通肝素，通过亚硝酸分解、浓集与纯化制备，成为具有抗Xa因子活性的产物，能够促使血管内皮细胞合成纤溶酶原活化物及组织因子凝血途径抑制物[17]。且LMWH不与血小板Ⅳ因子发生中和反应，对血小板聚集功能无不良影响，具有间接溶解已形成的血栓作用，其对于凝血与纤溶系统的作用较小，应用安全性高，因此在各种术后DVT的防治中得到广泛应用[18-20]。

本研究结果显示，观察组患者t-PA表达高于常规组，PAI、Fib、D-D水平低于常规组，提示LMWH具有缓解食管癌患者术后高凝状态的功效。观察组各项血流变指标均低于常规组，提示LMWH能够改善食管癌患者术后血流变状态，从而辅助提高患者血流速度，减少血液中凝血物质在血管壁积聚概率。通过彩色多普勒超声检测显示，治疗后两组患者下肢股动脉、腘动脉、足背动脉血流峰速均加快，搏动指数降低；观察组患者的血流峰速快于常规组，搏动指数低于常规组，提示术后应用LMWH能够提高食管癌患者术后下肢血流速度，增强患者下肢血流动力。术后观察组患者DVT和肺栓塞发生率均低于常规组，表明食管癌患者术后应用LMWH能够降低患者DVT及其相关并发症的发生风险。两组患者的出血发生率无统计学差异，提示术后应用LMWH安全可行，不会增加出血风险。

综上所述，低分子肝素能够通过改善患者血液流变学、血流动力学及凝血功能指标发挥降低食管癌患者术后DVT风险的作用，且不会增加出血风险，用药安全。