构筑中医药抗癌研究的桥梁——记澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室副教授梁丽娴

卫婷婷 户 万

梁丽娴

中医药这一中华文明的伟大瑰宝，为人类健康文明发展贡献了巨大的力量，在疾病预防、治疗、康复中有其独特的优势，尤其是新冠肺炎疫情期间，中医药的独特优势更是发挥得淋漓尽致。

2020年5月30日，中央电视台国际台与澳门科技大学联合举办了一场题为“Chinese Medicine onto World Science”（中医药登上世界科学舞台）的线上研讨会，澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室副教授及助理主任梁丽娴受邀作“中医药抗疫”英文演讲。在研讨会中，她介绍了新冠肺炎病毒COVID-19和中医的治疗机制，并向社会介绍中医药抗疫科学原理及研究。

多年来，梁丽娴主要从事肿瘤组学、靶向分子探索研究，以及中药在癌症中的作用及分子机制研究。其因在中医药抗癌研究方面的建树，入围了2020年青年岐黄学者支持项目人选。与此同时，她还发表SCI论文117余篇，总影响因子超过660。

可以说，生长于香港、就职于澳门的梁丽娴，用十余年的研究构筑了一座中医药抗癌研究的桥梁；而她自己，也正是诠释港澳地区在中医药与现代医学分子机制研究相结合领域独特优势的一位典型代表。

醉心科研：从生物分子到妙手岐黄

1998年，“学霸”梁丽娴考入香港中文大学，选择了分子生物技术专业。

其实，中学时代的梁丽娴就对化学学科有着浓厚的兴趣，在天赋和努力的加持下，她连续几年取得化学科全年级第一名的成绩。到了高中，梁丽娴又对生物里的DNA产生了浓厚的兴趣。“那个年代都说21世纪是基因分子工程的年代，是生物科技的世纪。刚好我听到这个口号，对化学与生物也很有兴趣，又很喜欢做研究，所以本科的时候就选择了这个专业，希望将来做个科学家。”梁丽娴笑道。

真正的科研启蒙是在本科毕业那一年。当时，香港中文大学毕业年有研究实习的课程。梁丽娴说：“我比较幸运可以跟着香港中文大学生物系的辛世文院士学习，他是我科研的启蒙老师。当时学了很多，比如基因克隆。我觉得最大的影响是我掌握了科研的思路，从提出一个科学问题，到建立一个实验的模式，做一个研究的思路，乃至技术路线和怎么设计好一个科研实验，怎么去做验证，最后给出一个比较好的结论。”

2001年，梁丽娴在香港中文大学分子生物技术学系获得学士学位，2003年及2006年又分别在该校生物化学系和医学院生理系获得硕士和博士学位。此后，梁丽娴又到香港大学李嘉诚医学院病理学系和香港浸会大学中医药学院从事关于肺癌的博士后研究工作。

细数她的学业生涯，8年的本、硕、博学习，4年的博士后培训，可以说她经历了从分子到生物，再从生理到病理到药的一个完整的学习过程。用梁丽娴自己的话说是囊括了“从细胞到怎么生病，然后再怎么去治疗的系统性的科学的体系”。

2006—2011年，梁丽娴在香港大学和香港浸会大学从事博士后工作，导师刘良院士对她的影响非常大。“我在中医中药方面的学习基础没有那么强，但是他非常支持我们做科研的交叉学科，他说不同领域的人都有一些共同点，如果你能把这些共同点联系起来，你就会做得更好。而且他非常勤劳，我们以前开科研会议，他可以一篇文章改十几遍还不停地给意见反复修改。他是非常值得我尊敬的一个人。”

在攻读博士学位和做博后研究期间，梁丽娴发表了多篇有关肺癌标靶治疗、混合治疗，以及致肺癌基因研究的论文。此后，她一直致力于肺癌靶标及其作用机制研究，研究成果发表在Nature（Outlook）、Sciene、Gut、JAMA Oncology、Briefing in Bioinformatics、Antioxidants and Redox Signaling等国际知名刊物上。此外，她还拥有国际专利12项。

澳门十年：“研究者的天堂”

2011年，澳门科技大学邀请刘良院士做中药质量研究国家重点实验室主任。“刘良院士问我们有没有兴趣跟他去澳门。考虑到国家重点实验室是一个非常好的科研平台，所以那时候我们整个团队12个同事一起从香港跟着他到了澳门，一待就是10年。”梁丽娴回顾道。

澳门科技大学是澳门规模最大的综合型大学。澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室拥有一系列先进、精良、高端的实验仪器设备和系统，包括各类液相/质谱和气相/质谱联用仪20多台，以及一系列进行整体动物-细胞-分子水平的药物生物活性评价研究所需的最高端的化学分析和系统生物学组学技术研究设备。

对于科研工作来说，澳门是一个非常好的地方。因为这里是中西方文化交融的地方，大家的思想都比较开放，有国际的视野。“我们在澳门的国家重点实验室，每年的经费都非常充足，这里也给了我们很多的科研便利，包括添置很多先进的仪器设备。此外，澳门科技发展基金给我们年轻教授的科研支持也非常多。可以说，这里就是一个研究者的天堂！”梁丽娴表示，澳门科技大学为他们提供了参加学术活动、激发新想法和实践理想的良好平台。正是因为学校拥有现代的教学设施、高端的实验室设备和前沿的管理方案，从而为研究人员提供了强而有力的支援，孕育了大量的人才和研究成果。

在澳门科技大学，梁丽娴的研究工作主要关于中医药抗癌及抗炎的分子机理研究，以及利用组学技术平台进行中药开发。另一研究方向则为中药联合治疗及中药多靶点特性对抗癌及抗炎药物创新发现的研究。

经过10年的发展，她所带领的团队也由最初的3人发展为现在的22人。时至今日，每每想起一步一个脚印慢慢建起来的团队，梁丽娴还会感触良多。而学生对这份工作的热爱，也不断感动着她、激励着她。“我们有个微信小群，名字叫肺癌杀手小队，是我的学生起的。我觉得他们都非常喜爱自己的工作。平常学生很用功也很辛苦，但在初心的推动下，他们也很享受自己的工作。不管多辛苦，大家都一条心地去完成一个目标计划，我挺感动的。”

十余年来，梁丽娴主持国家科学技术部、国家自然科学基金海外及港澳学者合作研究基金、澳门科学技术发展基金等共10项，资助额合共36942270澳门元及180000人民币（共计约4000万人民币）；荣获2014年、2018年高等学校科学研究优秀成果奖自然科学奖一等奖（排名第五），2014年澳门科学技术奖-自然科学奖二等奖（排名第四）。

如今，除了发表文章之外，梁丽娴还希望能开发出越来越多的好产品，应用到临床，治好病人的病或者降低病人的痛苦，做一些能落地的研究……梁丽娴坦言，这些是她未来想做的事儿。

中医药抗癌：从基础研究到产业化落地

肺癌是世界范围内发病率最高的肿瘤：每年有130万以上的新增病例；死亡率居癌症之首，死亡病例占肿瘤总死亡病例的1/4；5年生存率低于20%；非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%以上。

目前肺癌靶向治疗在临床中发挥了重要作用，为患者延长了生命周期，改善了生存质量，但由于大部分患者在治疗8个月至16个月后发生耐药从而导致疾病恶化，迫使患者换药，加重经济负担。

为此，梁丽娴开启了“单一靶向治疗到整体治疗”的相关研究，并分别从“黄连素对肺癌代谢的影响”“白藜芦醇对肺癌细胞凋亡及自噬等影响”“血根碱可以精确杀伤靶向治疗药物耐药细胞”等方面，围绕传统中药精准靶向治疗肺癌做了深入研究。

事实上，从2010年起，梁丽娴就已经开始集中做肺癌方面的研究。她提出了中药整体网络调控糖脂代谢及氧化还原态，克服肺癌耐药的研究新思路；证实糖脂代谢及氧化还原态酶是抗肺癌药物研究的新靶点；阐明氧化还原态失调与肺癌发生的相关性，为从中药发现新活性成分提供了依据。

过去10年间，梁丽娴围绕肺癌相关领域主要有3个学术层次的研究。

首先是在肺癌相关研究中，她曾以第一作者提出新观点——多靶点中药网络药物研发的新策略。率先提出结合系统生物学及计算生物学，进行网络药物研发，阐明中药网络调节多靶点的作用机理。并提出建立适合中医整体性辨证治疗的研究方法及个体化随机对照临床试验（PPRCT）新模式。随后，她又以通讯作者提出新观点——治疗癌症的新策略,即消除肿瘤耐药异常土壤。“肿瘤糖脂代谢、氧化还原态、肠道菌群及免疫调节失衡等导致耐药机理，从中药中发现消除异常土壤的成分，有助于突破对中医药防治肿瘤的认知。”

在靶向糖脂代谢和氧化还原抗肺癌耐药方面，梁丽娴通过研究发现多个活性成分和逆转耐药新靶点。此外，她还发现小檗碱调控脂肪代谢，逆转EGFR抑制剂耐药，阐明小檗碱清热解毒基于调节肿瘤脂肪代谢的科学内涵。“我们知道细胞本身有很多不同的代谢，包括人体糖代谢、脂肪代谢、氨基酸代谢等。过去发现中药黄连可以有效降低肺癌细胞的胆固醇，促进胆固醇的外排。通过调节脂肪代谢，诱导突变EGFR降解，选择性地抑制肺癌细胞的生长。”梁丽娴解释。

第二个层次是在澳门科学技术发展基金支持下，梁丽娴通过研究发现——中药博落回诱导NOX氧化酶，特异性降解EGFR蛋白激酶，逆转肺癌耐药。

“有种成分叫博落回，我们发现这种中药成分能有效提高癌细胞里面的活性氧（ROS）。如果把细胞氧化掉，癌细胞就会死掉，那么通过研究，我们首次发现博落回可以把癌细胞里面的活性氧提高，然后导致致癌蛋白降解，从而有一个非常好的抗癌作用。”文章发表后，得到很好的引用。

上述两个层次的研究，都令梁丽娴收获了颇丰的学术成果，发表了一系列含金量极高的论文。而第三个层次的研究，则不只是发表论文了，梁丽娴还致力于开发产业化落地的产品，以及应用在临床上的药物。

在靶向肿瘤免疫及肠道菌群，克服肿瘤免疫耐药等方面，梁丽娴做了诸多研究。她首次发现全新肿瘤免疫检查点MUC1-C/PD-L1轴，发现中药吴茱萸碱下调MUC1-C，提高CD8T细胞和抑制肺癌；通过前沿三代测序技术，首次发现人参多糖显著改变肠道菌群和犬尿氨酸/色氨酸的比值，克服PD1/PDL1免疫治疗耐药。

团队合影

通过研究，梁丽娴还发现，如果能跟免疫治疗共同给药的话，病人疗效会提高很多。为此，她和团队发布了全球首个有关人参重塑PD1无应答患者肠道菌群功能，克服耐药的临床前研究报告，成果发表在著名期刊Gut上。通过研发，团队已在澳门成功注册了用于增强PD1抗体治疗非小细胞肺癌的产品“健参宝”。如今，该药品已经取得临床测试批文，获批准销售和使用。

“‘健参宝’是一个最近能落地的调节肠道菌群的产品。现在病人已经在用，初步观察效果还挺不错。”梁丽娴介绍，最近还有一个产品就是从中药山小橘以电脑模拟技术研发出抗KRAS肿瘤中药新药：“我们应用电脑模拟技术分析了中药中130万个化合物，从中找到一个有效成分——化学结构修饰山小橘活性成分，发现其能抑制KRAS-PDEδ相互作用的抗癌小分子。最近已经有基金投入，准备把它作为一类新药去开发。”

可以说，从基础研究到临床，再到产业，梁丽娴走了一条艰难却十分重要的路。“发表文章我们只需要说清楚这个药的机理是什么，产业化就要好好考虑另外一些事情。一个药物你想把它变成一个产品，首先就要考虑这个药物能否投放生产，它生产的成本如何，还有生产出来的药品价格是否能被大众接受。而这些在文章里面是未能显现的。”

如今，发挥民族特色，推动中医药高质量发展，成为增进人民健康福祉的重要举措。梁丽娴和团队在开展中医药创新的同时，也十分注重中医药的文化传承，借助现代科学的力量加强外界对中医文化的认知程度。“用通俗的语言、用英语把中医很深奥的概念，以能听得懂、能看得明白的方式表达出来，我觉得这个是很重要的。”梁丽娴说，未来，她还将和团队致力于开发更多能应用于临床的新药，以实现为患者减轻痛苦的初衷。