解没食子酸链球菌与蓝氏贾第鞭毛虫合并感染的结肠癌1例*

陈阳凤,李学锋,2，周明欢,2,宋鸿志，符自清，向 波△

1.吉首大学医学院，湖南湘西 416000；2.吉首大学第一附属医院消化内科，湖南湘西 416000；3.吉首大学第一附属医院检验科，湖南湘西 416000

2018年全世界结直肠癌(CRC)新发约184万例，死亡近90万例，发病率和病死率分别位居所有癌症第3和第2位[1]。有研究报道了牛链球菌与CRC具有相关性，科学家逐渐认识肠道微生态与疾病的关联性，尽管基因测序研究证实解没食子酸链球菌解没食子酸亚种(SGG)是与CRC联系最紧密的肠道菌群，但SGG-CRC之间具体关联机制仍未定论[2]。有研究提示，SGG-CRC间可能还存在未知的协同感染因素或者未发现的调控信号[3]。本课题组发现1例以蓝氏贾第鞭毛虫腹泻为首发症状的结肠癌病例，进一步检查发现是SGG与蓝氏贾第鞭毛虫合并感染的CRC病例。国内外鲜见这种病例报道。

1 临床资料

患者，男，50岁，农民，因“反复腹泻2年，便血2个月”入院。患者2年前无明显诱因出现腹泻，3～4次/天，偶感脐周隐痛，无腹胀、黏液脓血便，无恶心、发热等不适，未予重视，间断自行服用止泻药物，具体治疗不详。2个月前无明显诱因出现少量鲜红色稀便，2～3次/天，无恶心呕吐、无头晕乏力、无里急后重、无腹痛腹胀等不适，门诊以“便血查因待查”收入院。既往有长期饮用山间泉水史，无结直肠癌家族史。

体格检查：体温36.2 ℃，脉搏85次/分，呼吸20次/分，血压123/78 mm Hg。慢性病面容，体型消瘦，贫血貌。全腹无压痛及反跳痛。

辅助检查：血常规，白细胞计数9.01×109/L,中性粒细胞百分比45.7%,淋巴细胞百分比26.6%,嗜酸粒细胞百分比13.9%,血红蛋白110 g/L,血小板计数180×109/L。尿沉渣无异常。粪沉渣检查，稀便伴鲜血，红细胞每高倍视野3+，白细胞每高倍视野0～4个，发现蓝氏贾第鞭毛虫滋养体及包囊；生理盐水涂片见倒梨形活跃的滋养体，头钝尾尖，背隆起，腹面扁平，隐约可见4对鞭毛；碘液染色后可见每高倍视野3～5个椭圆形包囊，大小约12 μm×8 μm，2～4个核偏向一端，中央有轴柱样结构(图1)。肾功能、心功能、肝功能、电解质、甲状腺功能及凝血功能等均未见异常。糖类抗原19-9 50 U/mL，余肿瘤标志物正常。心电图、心脏彩超正常。腹部增强CT：升结肠肠壁增厚，不排除结肠癌可能。肠镜：肠腔狭窄，可见巨大隆起肿块，表面充血水肿，覆污苔，质脆，轻触易出血，考虑结肠癌可能(图2)。病理回报结肠中分化腺癌(图3)。病变组织细菌培养：5%CO2、35 ℃孵育24 h后在血平板上见直径0.5 mm大小、灰白色、圆形、光滑、突起、边缘整齐的草绿色溶血小菌落。革兰染色阳性球菌，触酶试验阴性，麦康凯不生长。使用梅里埃Compact仪VITEK2 GP卡片鉴定为SGG。未做血培养，菌血症情况不明确。

注：A为碘染色涂片中包囊和滋养体；B为碘染色涂片中滋养体；C.生理盐水涂片中滋养体。

图2 肠镜检查结果

图3 结肠组织病理检查结果

患者诊断明确，行手术治疗，同时予甲硝唑驱虫治疗。术后1个月随访，患者无腹泻、便血等不适，体质量较前增加，复查粪沉渣未见明显异常。

2 讨 论

人肠道通常暴露于约1 014种微生物，其中牛链球菌、幽门螺杆菌、脆弱拟杆菌、粪肠球菌、败血梭状芽孢杆菌和大肠杆菌与CRC存在相关性[4]。SGG与CRC关系最明确且研究最多。SGG是革兰阳性球菌，过氧化氢酶阴性，在血平板上生长出比肠球菌更小的灰白色菌落，可在胆汁平板上生长，约20%菌株可在6.5%NaCl肉汤中生长[5]。BUTT等[6]通过1 152人的大型血清学病例对照研究首次证实SGG抗原与CRC有紧密相关性。KUMAR等[7]首次证实SGG可促进结肠癌细胞增殖，能促进偶氮甲烷诱导的CRC小鼠模型中结肠肿瘤的发展，并且在148例人CRC肠道肿瘤组织中SGG检出率高达74%。但是ANDRES-FRANCH等[3]研究190例人CRC肠道肿瘤组织发现SGG感染率仅仅3.2%。不仅上述2项研究显示CRC患者肠道感染SGG比率差异悬殊，诸多研究均未能取得一致性。这提示SGG-CRC间应有未识别的中间因素有关，也可能与SGG为非肠道原生菌，定植肠道需要某些关键辅助因子有关。

尽管动物实验及基因测序等研究证实SGG-CRC存在密切相关性，但目前尚无人体研究数据揭开二者间的因果关系。因此，需要从多角度探寻SGG-CRC因果关系，阐述SGG致病机制。2017年，ANDRES-FRANCH等[3]研究发现EB病毒合并SGG感染与CRC关系密切。这提示SGG可能在某些辅因子介导下成功定植肠道后才有机会导致肠道癌变。笔者发现1例SGG与蓝氏贾第鞭毛虫合并感染的CRC病例，且国内已有1例蓝氏贾第鞭毛虫合并结肠息肉的报道[8]。SGG在健康人群中感染率约10%，蓝氏贾第鞭毛虫感染率约2%～30%左右[9]。二者感染率相乘可推测两者同时感染的概率约为0.2%～3.0%，这部分携带SGG人群可能发展为CRC。0.2%～3.0%感染概率与ANDRES-FRANCH等[3]报道的SGG携带人群中仅仅3.2%发展为CRC相符合。鉴于此，笔者高度怀疑本例中蓝氏贾第鞭毛虫感染后的肠腔环境可诱导SGG定植并开启CRC，有可能是SGG-CRC中间因素。

全世界每年大约发生2.8亿例蓝氏贾第鞭毛虫性肠炎，它是临床容易忽视的寄生虫[10]。首先，实验室诊断困难。尽管滋养体识别率较包囊高，但是滋养体离体时间、低温和在体外易裂解等多因素降低其运动能力，加大了识别难度。多数慢性感染患者仅排出包囊，且混杂于成形或略稀的粪便中，除非采取染色等检查方法才能有效识别。故我国大多数医院，甚至三甲医院蓝氏贾第鞭毛虫检出率也寥寥可数。其次，大多人群感染后为无症状携带者，临床医生和检验技师对其认识不足，粪便送检率低，极其低的确诊率并不能真实反映人群实际感染情况。迁延不愈的蓝氏贾第鞭毛虫感染可严重破坏肠上皮屏障功能，可在遗传易感宿主中引发严重的结肠炎，也可引起肠易激综合征等慢性疾病[11]。BEATTY等[12]研究发现人源化小鼠感染蓝氏贾第鞭毛虫后引起肠道微生物群失调、细菌入侵、肠上皮紧密连接性遭破坏和上皮细胞凋亡，甚至在蓝氏贾第鞭毛虫清除后肠道微生物群结构也不能修复。通常大多数人群感染蓝氏贾第鞭毛虫后无明显症状，少数有腹泻、腹痛、腹胀、恶心等长达十余年消化道症状，这就为SGG等细菌定植、肠道微生态紊乱及CRC发生提供了充裕的时间保障[9]。本例患者为农民，有生水饮用史，并且存在长期腹泻症状，肠镜可见病灶弥漫性充血、水肿及溃疡形成符合蓝氏贾第鞭毛虫性直肠乙状结肠炎感染。这种寄生虫可能促成了SGG-CRC演变[13]。

综上所述，蓝氏贾第鞭毛虫与SGG重叠感染，可能是揭示SGG-CRC相关性的新思路。鉴于二者的特殊致病能力，临床上需要高度重视二者合并感染与CRC的相关性，并进一步展开流行病学调查和动物实验研究。