维生素D对妊娠糖尿病患者血清25(OH)D3、脂肪因子及C反应蛋白水平的影响

唐翠华，董 莉，程梦笑

南京市中西医结合医院 妇产科(南京 210000)

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)主要指妊娠期内糖代谢出现异常，表现为羊水过多、免疫力下降、血糖水平升高等症状，可对患者身心健康造成一定影响[1-2]，GDM多发生于妊娠中晚期。目前，国内GDM发生率呈上升趋势，严重威胁母婴健康。明确在GDM发生发展中发挥核心作用的因子，并采取针对性干预是当下GDM治疗的新思路。有研究[3]显示，GDM是诱发2型糖尿病和不良妊娠结局的主要风险因素之一。因此，如何有效治疗GDM成为临床研究重点。研究[4-5]发现，GDM患者大多体内缺乏维生素D，而维生素D作为一种类固醇衍生物在抗炎、增强免疫及调节代谢中发挥重要作用，补充维生素D可明显提高胰岛素敏感性。临床研究[6-7]发现，脂联素与肿瘤坏死因子的结构具有较高相似度，脂联素可与多种炎性因子受体相结合，抑制脂肪细胞的炎性反应。维生素D可促进脂肪细胞中脂联素分泌，降低内脂素和瘦素生成，使抗炎性因子在细胞中充分表达，保证维生素D 对胰岛素敏感性的作用。本研究旨在探究维生素D对GDM患者血清25-羟基维生素D3[25 hydroxycellulose D3,25(OH)D3]、3种脂肪因子(脂联素、内脂素和瘦素)及C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2017年6月至2019年6月南京市中西医结合医院收治的90例GDM患者为研究对象。纳入标准：1)符合GDM诊断标准[8]，确诊为GDM患者；2)单胎妊娠；3)3个月内未使用维生素D、抗惊厥药及糖皮质激素；4)病历资料完整。排除标准：1)合并严重感染者；2)伴有肾病、内分泌代谢异常及自身免疫性疾病者；3)有高血压、糖尿病病史者；4)存在妊娠并发症且无法配合治疗者。本研究经南京市中西医结合医院伦理委员会批准，患者及家属均知情同意。将研究对象按照随机数字表法分为试验组和对照组，每组45例。两组患者年龄、孕周、体重指数(body mass index,BMI)等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 两组患者临床资料比较

1.2 方法

1.2.1 药品与仪器 维生素D(上海抚生实业有限公司生产，国药准字：H20113033，规格：100 T)；门冬胰岛素[诺和诺德(中国)制药有限公司生产，国药准字：J20150073，规格：3 mL∶300 U]；化学发光试剂盒(北京泰格科信生物科技有限公司生产)；酶联免疫吸附试剂盒(上海恒远生化试剂有限公司生产)；高速离心机(德国Eppendorf AG公司生产，型号：Entrfuge 5415D)。

1.2.2 治疗 对照组于餐前皮下注射门冬胰岛素，0.3～0.4 U·kg-1·d-1，根据患者实际血糖情况及时调整剂量；试验组在对照组治疗基础上，口服维生素D，0.25 μg/d。两组均连续治疗1个月后，对脂肪因子(脂联素、内脂素、瘦素)、25(OH)D3、CRP及不良反应进行分析，后期继续接受治疗。

1.2.3 检测方法 取空腹静脉晨血5 mL经抗凝处理后置于高速离心机中，3 500 r/min，离心10 min，离心半径20 cm，得上层血清并置于-80 ℃下保存备用。应用高效液相色谱联合三重四级杆质谱仪测定25(OH)D3在血清中的含量；采用酶联免疫吸附测定法测定脂联素、内脂素和瘦素3种脂肪因子及CRP水平，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3 观察指标

治疗1个月后，比较两组患者CRP、脂联素、内脂素、瘦素和25(OH)D3水平；比较两组患者便秘、高血压和骨痛不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组治疗前后血清脂肪因子水平比较

治疗前，两组患者脂联素、内脂素、瘦素水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后1个月，两组患者脂联素水平明显升高，而内脂素和瘦素水平则明显降低(P<0.05)；试验组患者脂联素水平明显高于对照组，内脂素和瘦素水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2 两组治疗前后血清脂肪因子水平比较

2.2 两组治疗前后CRP及25(OH)D3水平比较

两组患者治疗前CRP、25(OH)D3水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后1个月，两组患者CRP水平均明显降低，25(OH)D3水平明显增高(P<0.05)；且试验组患者CRP水平明显低于对照组，25(OH)D3水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

表3 两组治疗前后CRP及25(OH)D3水平比较

2.3 两组治疗后不良反应发生率比较

治疗1个月后，两组患者便秘、高血压、骨痛不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表4)。

表4 两组治疗后不良反应发生率比较(n=45)

3 讨论

GDM多发生于孕24～28周，是临床最常见的妊娠合并症[9]。临床研究[10-11]显示，胎盘胰岛素抵抗、孕早期饮食、遗传等可能是GDM的主要发病因素。目前，我国GDM发病率呈逐年递增趋势，对母婴健康造成严重威胁[12]。因此，如何选择安全有效的治疗措施成为临床研究关键。有研究[13]报道，我国95%GDM患者存在维生素D缺乏现象，而维生素D在调节糖脂代谢、钙磷代谢方面起着重要作用，故推测维生素D在GDM发生发展中担任重要角色，为后续对GDM诊断治疗提供依据。

本研究显示，经维生素D+门冬胰岛素治疗后，试验组患者25(OH)D3水平明显高于仅经门冬胰岛素治疗后的患者。25(OH)D3作为维生素D的主要活性成分具有高度稳定性，同时其参与胰岛素合成分泌和外周作用；炎症因子可刺激生长激素、糖皮质激素的分泌而诱发胰岛素抵抗，25(OH)D3促进抗炎性因子在细胞中充分表达，因而25(OH)D3抑制胰岛素抵抗，促进胰岛素分泌，进一步说明GDM患者存在维生素D严重缺乏现象[14]。本研究表明，经维生素D治疗后，其内脂素、瘦素水平明显降低，而脂联素水平则明显升高。针对此结果，可从维生素D对脂肪因子的作用机制来解释：1)GDM的发病过程中多伴有脂代谢紊乱情况，进一步降低胰岛素的敏感性，而维生素D中的25(OH)D3可参与过氧化物酶ϒ及C/EBPα的反应，抑制过氧化物酶ϒ的生成，进而影响脂肪成熟，避免脂肪形成；同时维生素D激活过氧化物酶δ，促进其在机体内的表达，降低胰岛素对外周组织的抵抗作用。2)维生素D可通过对脂肪细胞膜钙离子流动的调节作用进一步干扰脂肪因子，从而影响胰岛素敏感性。3)维生素D可对细胞因子基因中的相关转录因子或VD反应元件进行干扰，降低胰岛素抵抗。有研究[15]表明，除过氧化物酶ϒ和C/EBPα外，维生素D在对细胞外信号调节的激酶(ERK)mRNA的表达及磷酸化抑制中发挥重要作用，属于脂肪细胞分化的一种抑制剂，其通过对脂肪因子的抑制进而提高胰岛素敏感性。由此可见，维生素D对GDM具有保护作用。

本研究显示，经维生素D+门冬胰岛素治疗后，试验组患者CRP水平明显低于经门冬胰岛素治疗后的患者，说明GDM是由CRP介导的炎性疾病并经不同途径参与胰岛素抵抗，致使GDM患者出现糖代谢异常。CRP导致GDM发生的机制为：1)CRP经受体介导激活核因子-κB激酶、C-Jun氨基末端激酶，使胰岛素受体底物-1丝氨酸发生磷酸化，并阻断其信号通路，加剧胰岛素抵抗作用[16]。2)CRP可作用于胰岛素的靶组织，降低其敏感性，进而抑制胰岛素分泌量。3)CRP对生长激素、糖皮质激素产生明显刺激性，诱发胰岛素抵抗。本研究显示，维生素D+门冬胰岛素治疗后仅出现1例便秘患者，经单纯门冬胰岛素治疗后分别出现1例便秘和高血压患者，但两组患者比较差异无统计学意义(P>0.05)。经有效处理措施后均能得到缓解，说明维生素D、门冬胰岛素治疗GDM患者时出现的不良反应均较轻微。

综上所述，维生素D可调节GDM患者的脂联素、内脂素和瘦素3种血清脂肪因子，降低CRP水平，减少便秘、高血压等不良反应发生。