恶性血液病免疫调节药相关VTE预防量化指标的临床研究

刘秋荣 许春 李文锦 刘伟琴 肖丽婵

【摘要】 目的：觀察恶性血液病免疫调节药（IMiDs）相关静脉血栓栓塞症（VTE）预防量化指标的临床研究。方法：回顾性分析2018年10月-2020年11月本院收治的60例恶性血液病患者资料，所有患者均接受常规治疗及IMiDs治疗，统计患者基线资料，于IMiDs治疗前检测患者凝血功能[凝血酶原时间（PT）、D-二聚体（D-D）、活化部分凝血活酶时间（APTT）]，记录血栓弹力图（TEG）相关指标[凝血反应时间（R）、凝血形成时间（K）、凝固角（α角）、血栓最大振幅（MA）、凝血综合指数（CI）]。根据VTE发生情况将患者分为VTE组与未发生VTE组，采用回归分析检验各主要指标与VTE发生的关系，并分析各主要指标对VTE发生风险的预测效能。结果：60例恶性血液病患者中，共5例发生IMiDs相关VTE，发生率为8.33%;初步比较发生与未发生VTE患者的基线资料及主要指标后，经回归分析检验结果显示，IMiDs治疗前患者凝血功能相关指标及TEG相关指标异常表达均与VTE发生有关，其中PT、APTT、R、K低及D-D、α角、MA、CI高均可能是恶性血液病患者IMiDs相关VTE发生的风险因子（OR>1，P<0.05）;绘制受试者工作曲线（ROC）发现，PT、D-D、APTT、R、K、α角、MA、CI用于预测VTE发生风险的曲线下面积（AUC）均>0.70，均有一定预测价值。结论：恶性血液病患者IMiDs相关VTE发生与治疗前凝血功能指标、血栓弹力图指标均密切相关，多项指标对VTE发生风险有一定预测价值，可作为预防量化指标。

【关键词】 恶性血液病 免疫调节药 静脉血栓栓塞症 量化指标 凝血功能 血栓弹力图

Clinical Study on Quantitative Indexes of Prevention of VTE Related Immunomodulatory Drugs for Hematological Malignancies/LIU Qiurong， XU Chun， LI Wenjin， LIU Weiqin， XIAO Lichan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（12）： 0-015

[Abstract] Objective： To observe the clinical study of quantitative indexes of prevention of venous thromboembolism （VTE） related immunomodulatory drugs （IMiDs） for hematological malignancies. Method： The data of 60 patients with hematological malignancies treated in our hospital from October 2018 to November 2020 were retrospectively analyzed， all patients received conventional treatment and IMiDs treatment， the baseline data of patients were collected， the coagulation function [prothrombin time （PT）， D-Dimer （D-D）， activated partial thromboplastin time （APTT）] of patients were detected before the treatment of IMiDs， the related indexes of thromboelastography （TEG） [coagulation reaction time （R）， coagulation time （K）， coagulation angle （α angle）， maximum amplitude of thrombus （MA）， coagulation composite index （CI）] were recorded. According to the occurrence of VTE， the patients were divided into VTE group and non VTE group， regression analysis was used to test the relationship between the main indicators and the occurrence of VTE， and the predictive efficacy of risk of main indicators to VTE was analyzed. Result： Among 60 patients with hematological malignancies， 5 patients （8.33%） had IMiDs related VTE. After preliminary comparison of baseline data and main indicators of patients with and without VTE， through regression analysis， the results showed that the abnormal expression of coagulation related indexes and TEG related indexes in patients with IMiDs before treatment were related to the occurrence of VTE， of which low PT， APTT， R and K， and high D-D， α angle， MA and CI might be risk factors for the occurrence of IMiDs related VTE in patients with hematological malignancies （OR>1， P<0.05）; the receiver operating curve （ROC） was drawn， the area under the curve （AUC） of PT， D-D， APTT， R， K， α angle， MA and CI that used to predict the risk of VTE were all >0.70， which had certain predictive value. Conclusion： The occurrence of IMiDs related VTE in patients with hematological malignancies is closely related to the indexes of coagulation function and thromboelastography before treatment， multiple indexes have certain predictive value for the risk of VTE and can be used as quantitative indexes for prevention.

[Key words] Hematological malignancies Immunomodulatory drugs Venous thromboembolism Quantitative indexes Coagulation function Thrombelastograghy

First-authors address： Pingxiang Peoples Hospital， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.12.003

免疫调节药（immunomodulatory drugs，IMiDs）作为恶性血液病的重要治疗手段，应用频次较高，可发挥免疫调节、抗肿瘤血管生成作用，对控制肿瘤进展有一定效果[1]。但研究发现，应用IMiDs治疗后，患者有静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）发生风险，可影响短期生存质量及预后[2]。既往临床主要根据VTE相关危险因素，对患者实施抗血小板、抗凝治疗，但患者行有效治疗后，仍有VTE发生风险[3]。说明仅根据危险因素选择抗栓药物，对预防VTE的效果仍不理想，还可结合其他量化指标，提高对VTE发生的预测价值，为抗凝药物合理选择提供参考。研究指出，凝血功能指标、血栓弹力图（thrombelastograghy，TEG）指标均与VTE发生有关[4]。推测凝血功能指标与TEG指标均可用于预测VTE发生风险。基于此，本研究拟观察凝血功能指标与TEG指标对恶性血液病IMiDs相关VTE的量化预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年10月-2020年

11月本院收治的60例恶性血液病患者的临床资料。（1）纳入标准：①符合恶性血液病诊断标准[5];②经病理学检查或骨髓涂片明确患者发病类型;③临床资料完整。（2）排除标准：①既往有消化道、泌尿生殖系统、颅内出血史;②既往有长期抗凝药物服用史;③既往有慢性或急性感染史;

④既往有VTE史。60例患者，年龄43～80岁，平均（54.99±5.17）岁;男31例，女29例;病程13～27个月，平均（18.91±4.10）个月;疾病类型：多发性骨髓瘤25例，淋巴瘤17例，骨髓纤维化5例，POEMS综合征3例，急性淋巴细胞白血病10例。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 基线资料 设计基线资料填写表，从患者电子档案中查阅资料，填写在基线资料调查表中，包括年龄、性别、病程、疾病类型。

1.2.2 各主要检测指标 于IMiDs治疗前检测各主要指标。（1）凝血功能：抽取患者空腹肘静脉血3 mL，加入抗凝剂，以3 000 r/min的速度、8 cm离心半径离心10 min，取血浆，采用达承医疗设备有限公司CS-5100型全自动凝血分析仪检测凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、D-二聚体（D-Dimer，D-D）、活化部分凝血活酶时间（activited partial thomboplastin time，APTT）。（2）TEG检查：仪器选用西芬斯CFMS型血栓弹力图仪，记录TEG相关指标：凝血反应时间（reaction time，R）、凝血形成时间（kinetics of clot development，K）、凝固角（α angle，α角）、血栓最大振幅（maximum amplitude，MA）、凝血综合指数（coagulation index，CI）。

1.2.3 治疗方案 患者均根据原发病实施常规治疗，并实施IMiDs治疗，IMiDs治疗方案相近。于使用IMiDs后，实施常规预防血栓治疗，参照文献[6]，根据患者含有危险因素实施预防VTE治疗，不含有危险因素的不应用药物，含有1个危险因素的患者需应用抗血小板药物（阿司匹林），含有两个及以上危险因素的患者需应用抗凝药物（利伐沙班）。

1.2.4 IMiDs相关VTE评估 实施IMiDs治疗后，每隔7天行一次静脉血管彩超检查，评估是否有静脉血栓形成。对高度怀疑为VTE的患者，进一步行增强CT检查，明确患者是否为VTE。记录患者应用IMiDs治疗后2个月内VTE发生情况。

1.3 统计学处理 采用SPSS 24.0处理数据，全部计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，若期望值<5，采用连续校正卡方检验;采用回归分析检验各主要指标与VTE发生的关系;绘制受试者工作曲线（receiver operating curve，ROC），得到曲线下面积（area under curve，AUC），检验各主要指标对VTE发生风险的预测效能，AUC≤0.50表示无预测效能，0.500.90表示预测效能高。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 VTE组与未发生VTE组基线资料及主要指标比较 60例恶性血液病患者中，5例（8.33%）发生IMiDs相关VTE（VTE组），均为深静脉血栓，无肺栓塞发生，55例（91.67%）未發生IMiDs相关VTE（未发生VTE组）;VTE组PT、APTT、R、K均低于未发生VTE组，D-D、α角、MA、CI均高于未发生VTE组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组年龄、性别、病程、疾病类型比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 回归分析检验各主要指标与VTE发生的关

系 将初步基线资料比较结果显示差异有统计学意义的PT、D-D、APTT、R、K、α角、MA、CI纳入作为自变量并说明，均为连续变量无须赋值，将恶性血液病患者IMiDs相关VTE发生情况作为因变量（VTE=1，未发生VTE=0）;经回归分析检验结果显示，IMiDs治疗前患者凝血功能相关指标及TEG相关指标异常表达均与VTE发生有关，其中PT、APTT、R、K低及D-D、α角、MA、CI高均可能是恶性血液病患者IMiDs相关VTE发生的风险因子（OR>1，P<0.05）。见表2。

2.3 各主要指标预测VTE发生风险的ROC结果 将PT、D-D、APTT、R、K、α角、MA、CI作为检验变量，将恶性血液病患者IMiDs相关VTE发生情况作为状态变量（VTE=1，未发生VTE=0），绘制ROC（图1、2）发现，PT、D-D、APTT、R、K、α角、MA、CI用于预测VTE发生风险的AUC分别为0.836、0.776、0.795、0.853、0.809、0.793、0.782、0.769，均>0.70，均有一定预测价值，cut-off值分别取10.700 s、0.350 mg/L、30.500 s、7.550 min、4.450 min、54.250°、58.350 mm、1.050时可获得最佳预测效能，各检验变量对应的cut-off值、特异度、敏感度等相关参数，见表3。

3 讨论

研究指出，免疫因素与恶性血液病发病及进展有密切关系，患者自身免疫功能较差还可影响化疗获益，导致肿瘤免疫逃逸，不利于治疗顺利进行[7]。针对此情况，IMiDs逐渐被用于多种肿瘤治疗中，可调节患者自身免疫，提高化疗获益，临床应用价值确切。但有关IMiDs可引发的不良反应也不容忽视，主要包括血小板减少、骨髓抑制、中性粒细胞减少、VTE、感染等[8-9]。

VTE是应用IMiDs后发生的严重不良反应之一，邓桂行等[10]研究结果显示，对恶性血液病（多发性骨髓瘤）患者应用IMiDs治疗后，VTE发生率可达7.3%。本研究结果显示，60例恶性血液病患者中，共5例发生IMiDs相关VTE，55例未发生IMiDs相关VTE，VTE发生率达8.33%，与该研究结果相近，说明IMiDs相关VTE发生风险较高。研究指出，抗凝治疗的管理仍有待改进，仅根据VTE相关危险因素实施抗血小板和抗凝治疗，患者VTE发生风险仍未能得到有效控制[11]。而VTE可引起血栓后综合征、肺动脉高压，进一步影响患者5年内生存率[12]。因此分析VTE发生的风险因子及预测因子尤为必要。本研究进一步比较发生与未发生VTE患者的资料后，作回归分析结果显示，IMiDs治疗前患者凝血功能相关指标及TEG相关指标异常表达均与VTE发生有关，其中PT、APTT、R、K低及D-D、α角、MA、CI高均可能是恶性血液病患者IMiDs相关VTE发生的风险因子。对各主要指标与IMiDs的关系进行分析：PT和APTT分别代表外源性及内源性凝血能力，两者越低可反馈患者外源性及内源性凝血因子越充足，凝血所用时间越短，血液处于高凝状态，患者有较高VTE发生风险[13-14]。R值可反馈凝血因子功能，R值越低，患者凝血因子功能越强，血液处于高凝状态;K值和α角可共同反馈血栓形成能力，两者越低，患者血栓形成速度越快、能力越强[15-16];D-D是纤维蛋白降解产物，水平越高，反馈为患者机体纤维蛋白水平越高，而纤维蛋白可促进血液凝固，增加血栓形成风险[17]。MA值可反馈患者血小板水平，MA越高，血小板水平越高，血液聚集性强，有血栓形成倾向[18]。CI值为凝血综合指数，可反馈患者整体凝血情况，CI值越高，患者血液高凝状态越明显[19]。各主要指标均可从不同方面反馈患者血液处于高凝状态、有较高血栓形成风险，而在应用IMiDs治疗后，患者可出现纤溶功能障碍、凝血系统激活、血流停滞，易发生VTE[20]。

基于上述分析，推测各项主要指标可用于预测VTE发生风险，绘制ROC发现，PT、D-D、APTT、R、K、α角、MA、CI用于预测VTE发生风险的AUC均>0.70，均有一定预测价值，证实推测成立。由上述结果建议，未来临床可根据恶性血液病患者IMiDs治疗前凝血功能指标及血栓弹力图指标具体检测结果，建立VTE发生风险量化预测模型，为临床应用抗血小板、抗凝药物提供参考，实现有效预防VTE发生。但因本研究未能动态监测恶性血液病患者行IMiDs治疗期间凝血功能指标及血栓弹力图指标变化情况，且观察时间尚短，结论可能仍有局限，还应在未来增加多时点研究，并延长VTE观察时间，以为抗凝方案的实施及改進提供进一步的参考。

综上所述，恶性血液病患者IMiDs相关VTE发生与治疗前凝血功能指标及血栓弹力图指标均密切相关，多项指标对VTE发生风险有一定预测价值，可作为预防量化指标，为预防药物的应用提供参考。

参考文献

[1] Raza S，Safyan R A，Lentzsch S.Immunomodulatory Drugs（IMiDs） in Multiple Myeloma[J].Curr Cancer Drug Targets，2017，17（9）：846-857.

[2] Cornell R F，Goldhaber S Z，Engelhardt B G，et al.Primary prevention of venous thromboembolism with apixaban for multiple myeloma patients receiving immunomodulatory agents[J].Br J Haematol，2020，190（4）：555-561.

[3] Takaishi K，Tsukamoto S，Ohwada C，et al.Low incidence of thromboembolism in multiple myeloma patients receiving immunomodulatory drugs;a retrospective single-institution analysis[J].J Thromb Thrombolysis，2019，48（1）：141-148.