贝伐珠单抗联合mFOLFOX6化疗治疗同时性不可切除转移性直肠癌的疗效观察*

沈健，何山，卜君，文静，黄秋实

成都市第二人民医院普外科 四川成都610017

直肠癌位于齿状线至直肠乙状结肠交界，是肿瘤科常见的一种疾病。近年来随着社会环境及饮食结构的改变，直肠癌的发病率呈现上升趋势，部分患者随疾病进展会出现肝、肺转移，这也是导致晚期直肠癌患者死亡的重要原因之一[1]。因此如何对转移性直肠癌患者进行治疗已成为众多临床医师重点关注的问题[2]。目前手术是治疗直肠癌的首选方案，但该疾病早期无明显症状，如果待确诊时疾病已进展至中、后期，往往错失了手术治疗的最佳时机，此时多在化疗或靶向治疗后为患者提供手术机会。mFOLFOX6是现阶段临床针对不可切除转移性结直肠癌常用的化疗方案之一[3]，可缓解患者临床症状，改善预后，但治疗不可切除转移性直肠癌时临床效果并不令人满意，贝伐珠单抗是靶向治疗药物之一，可作为转移性直肠癌的一线治疗药物[4]。本研究旨在探讨贝伐珠单抗联合mFOLFOX6治疗同时性不可切除转移性直肠癌的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2016年4月至2017年4月收治的64例同时性不可切除转移性直肠癌患者为研究对象，以随机数字表法分为观察组与对照组，每组各32例。其中观察组男性17例，女性15例；年龄41～61岁，平均（51.5±8.4）岁；AJCC分期：Ⅳa期18例，Ⅳb期14例；转移部位：肝28例，肺18例；癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）44～90 ng/mL，平均（64.5±13.2）ng/mL；糖类抗原19-9（carbohydra⁃teantigen19-9， CA19-9）64～119 U/mL， 平 均（94.1±20.2）U/mL。对照组男性16例，女性16例；年龄41～61岁，平均（51.5±8.4）岁；AJCC分期：Ⅳa期17例，Ⅳb期15例；转移部位：肝27例，肺20例；CEA 45～91ng/mL，平均（64.3±12.9） ng/mL；CA19-9 63～120 U/mL，平均（94.8±20.4）U/mL。两组性别、年龄、AJCC分期等基础资料比较差异均无统计学意义（均P>0.05），具有可比性。本次研究通过我院伦理委员会批准后实施。患者及家属知晓本次研究目的与方法后同意参与，并签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：（1）符合《中国结直肠癌诊疗规范（2015年）》[5]中关于直肠癌的诊断流程，结合临床及检查结果诊断为KRAS野生型同时性不可切除转移性直肠癌；（2）AJCC分期Ⅳa～Ⅳb期；（3）入组前未接受过放疗、化疗或免疫治疗、中药治疗等抗肿瘤治疗；（4）根据实体瘤疗效评估标准RECIST 1.1版，至少有一个可测量病灶。排除标准：（1）预计生存时间<3个月；（2）已知对本次研究用药过敏者；（3）近6个月内有重大外科手术史；（4）首次给药前5年内已诊断为其他恶性肿瘤，宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或已治愈的其他肿瘤除外；（5）有未经控制的脑转移者；（6）患有先天或后天免疫功能缺陷（如HIV感染者）；（7）精神异常或认知障碍无法配合本次研究者；（8）妊娠期和哺乳期妇女；（9）合并肠麻痹、肠梗阻、明显胃肠道出血，或急性期感染及其他病情控制不稳定的内科基础疾病。

1.3 方法

筛选期需进行与研究相关的实验室检查和影像学检查，经评估后筛选符合入组标准的患者。对照组行化疗治疗，化疗方案为mFOLFOX6，即奥沙利铂（生产批号：20160210，生产单位：连云港杰瑞药业有限公司）85 mg/m2，静脉滴注2 h，亚叶酸钙（生产批号：20151119，生产单位：山西普德药业股份有限公司）400 mg/m2，静脉滴注2 h，5-氟尿嘧啶（生产批号：20151026，生产单位：海南中化联合制药工业股份有限公司）静脉推注400 mg/m2后，2 400～3 000 mg/m2微泵维持46 h，首次治疗后休息11 d再次治疗，14 d为1周期，连续治疗12个周期。（2）观察组在对照组基础上加用贝伐珠单抗治疗，于化疗第一天静脉注射贝伐珠单抗注射液【生产批号：20151217，生产单位：德国Roche Pharma（Sch⁃weiz）Ltd.】5 mg/kg，每2周注射1次，化疗方案及用药方式同对照组。治疗期间所有受试者每4周进行一次影像学检查，允许有±7天的窗口期，根据RE⁃CIST 1.1版进行疗效评价。

1.4 观察指标

（1）疗效评估标准如下[6]：①完全缓解（com⁃plete response，CR），即治疗后所有靶病灶消失，无新病灶出现，维持4周及以上；②部分缓解（partial remission，PR），即治疗后靶病灶最大径之和减少≥30%，并维持4周及以上；③稳定（stabilization of disease，SD），即治疗结束后靶病灶最大径之和缩小但未达到PR或增大但未达到PD；④疾病进展（dis⁃ease progression，PD），即治疗结束后靶病灶最大径之和增加≥20%或出现新病灶。客观缓解率=（CR+PR）/总例数×100%，临床收益率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。疗效指标包括客观缓解率、临床获益率。（2）对比两组治疗前后癌症患者生命质量测定量表（European organization for research and treatment of cancer，EORTC QLQ-C30） 评分[7]，分别在患者入院及治疗后3个月返院复查时评估，该量表包括功能领域（躯体、角色、认知、情绪、社会，计15个条目）、症状领域（疲乏、疼痛、恶心呕吐，计7个条目）、总体健康状况/生命质量领域（计2个条目）、单项测量项目（计6个条目，每一项目作为单一领域）共4个维度，共计30个条目，除29、30条目给予1～7分外，其余条目均给予1～4分。功能领域、总体健康状况/生命质量领域得分越高表示患者生活质量越好，症状领域、单项测量项目得分越低表示患者生活质量越好。（3）对比两组治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

选用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以（±s）表示，组间比较行t检验。计数资料以[n(%)]表示，组间比较行χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效对比

观察组治疗后客观缓解率、临床收益率分别为71.9%、87.5%，高于对照组的43.8%、65.6%，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效对比 n（%）

2.2 两组治疗前后EORTC QLQ-C30评分对比

观察组治疗后功能领域、总体健康状况/生命质量领域评分高于治疗前及对照组治疗后，症状领域、单项测量项目评分低于治疗前及对照组治疗后，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后EORTC QLQ-C30评分对比 分，±s

表2 两组治疗前后EORTC QLQ-C30评分对比 分，±s

组别观察组（n=32）对照组（n=32）t P功能领域治疗前34.7±5.6 34.6±5.6 0.071 0.943治疗后42.9±7.9#37.8±6.6#2.308 0.024症状领域治疗前19.3±5.4 19.3±5.5 0.000 1.000治疗后14.1±3.1#16.9±3.5#3.388 0.001总体健康状况/生命质量领域治疗前8.4±0.8 8.4±0.3 0.000 1.000治疗后11.5±2.1#9.7±1.2#4.210 0.000单项测量项目治疗前19.2±4.8 19.1±4.8 0.083 0.934治疗后13.8±3.9#16.6±4.3#2.728 0.008

2.3 两组治疗期间不良反应发生情况对比

两组治疗期间不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 两组治疗期间不良反应发生情况对比 n（%）

与治疗前对比，#P<0.05。

3 讨论

直肠癌是消化道肿瘤中较为常见的一种，早期临床症状不明显，随疾病进展可见直肠刺激症状、便血等一系列症状，部分患者在确诊时已存在器官转移。现阶段手术是治疗直肠癌的首选方案，但大部分患者确诊时疾病已进展至中、后期，此时临床多选择行化疗治疗，使部分患者获得手术治疗的机会，以期获得临床收益[8-9]。然而转移性直肠癌患者行化疗治疗时临床效果并不满意，因此临床需联合其他有效的治疗方案。本次研究以观察贝伐珠单抗联合mFOLFOX6治疗同时性不可切除转移性直肠癌患者的临床治疗效果，以期为此类患者的治疗提供指导。

本次研究结果显示，观察组治疗后客观缓解率、临床收益率分别为71.9%、87.5%，高于对照组的43.8%、65.6%，提示贝伐珠单抗联合mFOLFOX6治疗同时性不可切除转移性直肠癌患者可提高临床治疗效果。奥沙利铂、5-氟尿嘧啶均为临床常用的化疗药物，具有杀灭肿瘤细胞、改善患者预后的效果，既往已有较多临床应用报道[10-12]。本次研究中观察组在使用mFOLFOX6加用贝伐珠单抗联合治疗，临床有效率更高，笔者分析原因如下：肿瘤内部血管为肿瘤提供营养的同时也增加了肿瘤细胞转移的风险，而贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，具有抑制血管内皮生长因子的效果，同时还能与其结合抑制肿瘤血管新生，达到抑制肿瘤细胞生长及转移的效果[13-14]。

观察组治疗后功能领域、总体健康状况/生命质量领域评分高于治疗前及对照组治疗后，症状领域、单项测量项目评分低于治疗前及对照组治疗后，表明贝伐珠单抗联合mFOLFOX6治疗同时性不可切除转移性直肠癌能够提高患者生活质量。可能是联合治疗获得了更好的临床治疗效果，更有利于患者临床症状的缓解，故EORTC QLQ-C30评分明显改善。另外，在安全性方面，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（56.3%vs.40.6%），可见与联合化疗相比单纯治疗并未增加不良反应发生风险，安全性较高，与王伟成、杨牡丹等[15-16]研究结果基本相符。

综上所述，与单纯mFOLFOX6化疗相比，贝伐珠单抗联合mFOLFOX6治疗同时性不可切除转移性直肠癌能够提高临床治疗效果，改善患者生活质量，且不会明显增加不良反应发生风险，具有较高的临床应用价值。