基于网状Meta分析的9种益气活血类口服中成药治疗冠心病心绞痛临床评价

王卓溪，班纪芳，李柔乐，王铁风，客 蕊

（黑龙江中医药大学1.第一临床医学院，2.附属第一医院，黑龙江 哈尔滨150040）

冠心病心绞痛是由于冠状动脉供血不足而导致心肌暂时性缺血、缺氧而引起的以发作性胸痛为主要表现的临床综合征［1］。根据其临床表现，当属于中医学“胸痹”、“心痛”等范畴，基本病机是心脉痹阻。《金贵要略》曰：“阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责其极虚也”。该病虽临床分型复杂，证候多变，但总体属本虚标实之证。多项研究表明，气虚血瘀型是冠心病心绞痛最常见证型之一［2-4］，故益气活血为常用治疗原则。

近年来，多种口服中成药在治疗冠心病心绞痛中显现优势，其有效性与安全性逐渐成为研究热点。临床用于治疗不同证型的冠心病心绞痛有近几十种常用中成药，但相关研究大部分为随机对照试验，即单种中成药与常规西药对照的双臂研究，缺少不同种类中成药之间的比较研究。网状Meta分析方法可合并直接比较与间接比较的临床证据对不同干预措施的疗效排序［5］。因此，本研究通过网状Meta分析比较不同益气活血类中成药对冠心病心绞痛的疗效并进行排序，以期为临床用药提供依据。

1 材料与方法

1.1 检索策略 通过Embase、PubMed，中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库，检索建库至2019年12月使用益气活血类口服中成药治疗冠心病心绞痛的全部随机对照试验，检索词包括：中成药、冠心病心绞痛和随机对照试验。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）研究类型：使用益气活血类中成药治疗冠心病心绞痛的随机对照实验（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究对象：依据临床标准诊断为冠心病心绞痛的患者，其余条件不限；（3）干预措施：治疗组采用益气活血类口服中成药（药品说明书中标有“益气活血”功效或含有益气活血类中药方）；对照组采用常规西药；（4）结局指标：①临床总有效率；②心绞痛改善情况；③心电图改善情况；④心绞痛发作频率；⑤心绞痛发作持续时间；包含任意一项结局指标即纳入进行网状Meta分析。

排除标准：（1）不属于随机对照实验研究、综述、会议论文、重复论文；（2）试验组干预措施未使用益气活血类中成药或联用其他种类中成药的研究；（3）数据不全或不符合结局指标的研究。

1.3 文献资料提取与评价

每项研究提取以下信息：第一作者、出版年份、研究设计、样本量、年龄、性别、诊断、临床干预措施及结局指标。

根据Cochrane 5.1.0对纳入研究进行偏倚风险评价，评价条目包括：（1）随机序列产生；（2）分配隐藏；（3）研究和受试者盲法；（4）结果评价者盲法；（5）不完整结局；（6）选择性报告；（7）其他来源偏倚［6］。每项研究的质量由两位作者独立评估，并通过与第三位作者讨论解决不同意见。

1.4 统计学处理

基于多变量框架下使用频率学进行网状Meta分析，应用Stata15.1软件依据多元回归思想开发出的network与mvmeta两个程序包进行统计分析。二分类变量或连续型变量分别采用比值比（odd ra⁃tio，OR）与均数差值（mean difference，MD）作为效应分析统计量，各效应量均提供其95%置信区间（confidence intervals，CIs）。其中，OR值的95%CIs不包括效应线1或MD的95%CIs不包括效应线0视为有统计学意义［7］。通过Stata 15.1软件绘制各干预措施之间比较的网状关系图，并绘制比较-校正漏斗图进行发表偏倚评估，若图中各点分布均匀对称且集中于中上部，则说明发表偏倚或小样本效应较小。最后计算得到各干预措施的排序结果并绘制累积概率排序图，同时得到曲线下面积值并基于SUCRA值对结局指标进行聚类分析，得到在两个聚类指标中相对最佳的干预措施［8］。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索相关文献1 680篇，经逐层筛选后，最终纳入51项研究，均为中文文献。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究的基本特征

共纳入9种符合标准的益气活血类口服中成药，51项［9-59］随机对照试验，5 144例患者，其中对照组2 568例，试验组2 576例。试验组在常规西药基础上分别联用9种不同益气活血类中成药，9种干预措施均为两臂试验，其中通脉养心丸6项［9-14］，灯盏生脉胶囊2项［15-16］，参桂胶囊3项［17-19］，养心氏片3项［20-22］，麝 香 保 心 丸7项［23-29］，麝 香 通 心 滴 丸5项［30-34］，血 栓 心 脉 宁 片7项［35-41］，脑 心 通 胶 囊9项［42-50］，通心络胶囊9项［51-59］；对照组为临床常用西药。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

2.3 纳入研究的风险偏倚评价

（1）随机序列产生：所有研究中10项［10，11，13，23，27，31，42，47，57，59］采 用 随机数字表法，2项［33，49］采用抽签法，评为low risk，其余仅描述为“随机”，评为unclear risk；（2）研究和受试者盲法与：仅一项［34］研究采用双盲，评价为low risk，其余虽未提及，2组患者用药剂型等可能未被控制，评为high risk，偏倚风险评价详见图2。

图2 风险偏倚评价图Fig 2 Risk bias assessment chart

2.4 网状Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率 纳入的全部共51项研究［9-59］报告了益气活血类口服中成药治疗冠心病心绞痛的临床疗效总有效率，涉及9种中成药，各干预措施之间的网状关系见图3。与对照组的西药常规治疗相比，通脉养心丸［OR=3.91，95%CI（2.45，6.24）］、灯盏生脉胶囊［OR=4.99，95%CI（1.79，13.97）］、参桂胶囊［OR=4.30，95%CI（2.21，8.36）］、养心氏片［OR=3.74，95%CI（2.03，6.89）］、麝香保心丸［OR=5.08，95%CI（3.13，8.23）］、麝香通心滴丸［OR=2.39，95%CI（1.43，4.01）］、血栓心脉宁片［OR=4.77，95%CI（2.79，8.16）］、脑心通胶囊［OR=2.43，95%CI（1.61，3.66）］、通 心 络 胶 囊［OR=4.03，95%CI（2.65，6.13）］联合常规西药均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。此外，纳入的不同品种中成药在临床总有效率方面，麝香保心丸相比麝香通心滴丸［OR=2.12，95%CI（1.05，4.30）］、脑心通胶囊［OR=2.09，95%CI（1.11，3.93）］、血栓心脉宁 片 相 比 脑 心 通 胶 囊［OR=1.96，95%CI（1.00，3.86）］差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

9种中成药的临床总有效率排序（SUCRA值），依次为：麝香保心丸（78.2%）>血栓心脉宁片（73.1%）>灯盏生脉胶囊（71.1%）>参桂胶囊（64.1%）>通心络胶囊（59.2%）>通脉养心丸（56.8%）>养心氏片（53.1%）>麝香通心滴丸（22.2%）>脑心通胶囊（22.1%），见图4。

图3 临床总有效率网状证据图Fig 3 Network map of clinical total effective r ate

图4 临床总疗效曲线下面积排序图Fig 4 Diagram of AUC of the clinical total efficacy

2.4.2心 电 图 改 善 情 况 共34项 研究［9-12，14-20，22，25-27，30，32，34，42-52，54，56-59］报告了益气活血类口服中成药治疗冠心病心绞痛的心电图改善情况，涉及8种中成药，各干预措施之间的网状关系见图5。与对照组的西药常规治疗相比，通脉养心丸［OR=4.73，95%CI（2.84，7.86）］、灯盏生脉胶囊［OR=3.91，95%CI（1.55，9.85）］、参 桂 胶 囊［OR=2.50，95%CI（1.49，4.21）］、养心氏片［OR=4.31，95%CI（2.12，8.77）］、麝 香 保 心 丸［OR=3.02，95%CI（1.84，4.94）］、麝香通心滴丸［OR=3.22，95%CI（1.64，6.33）］、脑 心 通 胶 囊［OR=2.13，95%CI（1.51，3.00）］、通 心 络 胶 囊［OR=2.93，95%CI（2.05，4.18）］联合常规西药均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。此外，纳入的不同品种中成药在心电图改善方面，通脉养心丸对比脑心通胶囊［OR=2.22，95%CI（1.20，4.10）］组间差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

图5 心电图改善情况网状证据图Fig 5 Networ k map of ECG impr ovement

对8种中成药的心电图改善情况进行排序（SUCRA值），依次为：通脉养心丸（85.2%）>养心氏片（76.4%）>灯盏生脉胶囊（68.8%）>麝香通心滴丸（57.6%）>麝香保心丸（52.4%）>通心络胶囊（49.6%）>参桂胶囊（37.0%）>脑心通胶囊（22.8%），见图6。

2.4.3 心绞痛改善情况 共3项研究［20，24，48］报告了心绞痛改善情况，涉及2种中成药，干预措施之间的网状关系见图7。与对照组的西药常规治疗相比，养心氏片［OR=5.73，95%CI（2.51，13.07）］联合常规西药均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），脑心通胶囊及组间比较，差异均无统计学差异（P>0.05），见表3。心绞痛改善情况曲线下面积排序见图8。

图6 心电图改善情况曲线下面积排序图Fig 6 Diagr am of AUC of ECG improvement

2.4.4心绞痛发作频率 共21项研究［10，13，15，17，25，28，31-34，36-39，41，49，53，55，59］报 告 了 益 气 活 血 类 口服中成药治疗冠心病心绞痛的心电图改善情况，涉及8种中成药，各干预措施之间的网状关系见图9。与对照组的西药常规治疗相比，灯盏生脉胶囊［WMD=0.06，95%CI（0.01，0.41）］、麝 香 保 心 丸［WMD=0.22，95%CI（0.07，0.68）］、麝香通心滴丸［WMD=0.10，95%CI（0.04，0.26）］、血栓心脉宁片［WMD=0.21，95%CI（0.09，0.47）］联合常规西药均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），其余种类中成药无统计学差异。此外，所有组间比较结果均无统计学意义（P>0.05），见表4。

对8种中成药减少心绞痛发作频率进行排序（SUCRA值），依次为：灯盏生脉胶囊（88.6%）>麝香通心滴丸（82.4%）>通心络胶囊（69.4%）>血栓心脉宁片（56.6%）麝香保心丸（55.8%）>通脉养心丸（32.5%）>参桂胶囊（30.2%）>脑心通胶囊（25.5%），见图10。

表2 临床总有效率（左下角）与心电图改善情况（右上角）的网状Meta分析结果（OR值与95%CI）Tab 2 The results of network meta-analysis（OR and 95%CI）of clinical total effective rate（lower left corner）and ECG improve⁃ment（upper right corner）

表3 心绞痛改善情况的网状Meta分析结果（OR值与95%CI）Tab 3 The results of meta-analysis on the improvement of angina pectoris（OR value and 95%CI）

图7 心绞痛改善情况网状证据图Fig 7 Network map oof angina pectoris improvement

图8 心绞痛改善情况曲线下面积排序图Fig 8 Diagram of AUC of angina pectoris improvement

图9 心绞痛发作频率网状证据图Fig 9 Network map of the attack frequency of angina pec‑tor is

图10 心绞痛发作频率曲线下面积排序图Fig 10 Diagram of AUC of the angina pectoris frequency

2.4.5 心绞痛发作持续时间 共12项研究［10，13，15，23，31-34，36，39，53，55，59］报 告 了 益 气 活 血 类 口 服 中 成药治疗冠心病心绞痛的发作持续时间，涉及6种中成药，各干预措施之间的网状关系见图11。与对照组的西药常规治疗相比，通脉养心丸［WMD=0.15，95%CI（0.03，0.73）］、麝香通心滴丸［WMD=0.21，95%CI（0.07，0.62）］、脑心通胶囊［WMD=0.17，95%CI（0.04，0.80）］、通心络胶囊［WMD=0.20，95%CI（0.04，0.90）］联合常规西药均优于对照组，差异有统计学意义，其余种类中成药无统计学差异（P>0.05）。此外，所有组间交叉对比结果均无统计学意义（P>0.05），见表4。

图11 心绞痛发作持续时间网状证据图Fig 11 Network map of duration of angina pectoris

对6种中成药减少心绞痛发作持续时间进行排序（SUCRA值），依次为：通脉养心丸（66.9%）>血栓心脉宁片（62.6%）>通心络胶囊（58.2%）>麝香通心滴丸（55.3%）>灯盏生脉胶囊（54.3%）>麝香保心丸（49.0%），见图12。

表4 心绞痛发作频率（左下角）与心绞痛发作持续时间（右上角）的网状Meta分析结果（WMD值与95%CI）Tab 4 The results of network meta-analysis（WMD value and 95%CI）of attack frequency（lower left corner）and duration（upper right corner）of angina pectoris

图12 心绞痛发作持续时间曲线下面积排序图Fig 12 Diagr am of AUC of the angina pectoris dur ation

2.5 发表偏倚

以纳入研究数量及干预措施最多的临床总有效率与心电图改善情况为结局指标绘制比较-校正漏斗图，如图13、14所示，图中不同颜色的点表示不同的两种干预措施直接比较，漏斗图分布基本对称。此外，各干预措施间不存在闭合环，故不需要进行一致性检验。

图13 临床总有效率比较-校正漏斗图Fig 13 Comparison and correction funnel plot of clinical total effective r ate

图14 心电图改善情况比较-校正漏斗图Fig 14 Comparison and correction funnel plot of ECG impr ovement

2.6 聚类分析

将临床总有效率分别与心电图改善情况、心绞痛发作频率与持续时间进行聚类分析。如图15～17结果直观所示，在所有纳入研究中，益气活血类中成药分别联合常规西药在各项结局指标排序中均占优势。

图15 临床总有效率与心电图改善聚类Fig 15 Clustering of clinical total effective r ate and ECG improvement

图16 临床总有效率与心绞痛发作频率聚类Fig 16 Clustering of clinical total effective rate and attack frequency of angina pectoris

图17 临床总有效率与心绞痛发作持续时间聚类Fig 17 Clustering of clinical total effective rate and dura‑tion of angina pectoris attack

3 讨论

冠心病心绞痛主要是由脂质代谢、炎症等多种病理机制导致冠状动脉管腔狭窄或闭塞使心肌发生缺血、缺氧或坏死而引发的心脏病［60］。目前，常规治疗主要根据美国心脏病学会（American college of cardiology，ACC）/美 国 心 脏 协 会（American heart association，AHA）公布的标准制定：抗缺血治疗、抗血小板治疗和抗血栓治疗［61］，然而，阿司匹林、非甾体抗炎药等常规药物可能会增加出血事件风险，如胃肠道出血、颅内出血，甚至脑卒中［62］。根据《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗指南》气虚血瘀证推荐指导用药［63］，本研究通过基于频率学的网状Meta分析方法比较了9种益气活血类中成药联合西药常规治疗冠心病心绞痛的有效性及安全性，并对不同结局指标进行疗效排序，结果显示：麝香保心丸在临床总有效率排序中最优，其次为血栓心脉宁片与灯盏生脉胶囊；通脉养心丸在心电图改善情况排序中最优，其次为养心氏片与灯盏生脉胶囊；而在减少心绞痛发作频率与持续时间方面，以脑心通胶囊、参桂胶囊与麝香保心丸、灯盏生脉胶囊效果较好。同时聚类分析结果提示：麝香保心丸、灯盏生脉胶囊与通脉养心丸在治疗冠心病心绞痛方面疗效相对较好，可在治疗气虚血瘀型心绞痛时优先考虑。另外，比较-校正漏斗图分布较对称，提示存在发表偏倚或小样本效应的可能性较小。

网状Meta分析可以弥补传统Meta分析缺乏直接比较证据或需从多种干预措施中选择“最优”方案的不足［64］。因此，本研究通过对9种益气活血类中成药组间交叉比较以及针对不同结局指标疗效的结果排序，体现各类中成药的不同优势，为临床合理用药提供循证学依据。同时，本研究存在一定局限：（1）本研究纳入的个别干预措施或结局指标文献数量较少，可能存在一定发表偏倚；（2）在文献质量评价方面，所有研究均为单一中心、中文文献，随机方法大多描述不清楚，也未提及分配隐藏、受试者及结果评价者盲法，且无法判断其他偏倚来源，以上可能影响整体研究结论的可靠性；（3）大多数纳入研究对冠心病心绞痛患者的中医证型、严重程度等并未明确界定，且各组基础治疗也存在一定差异，也可能对结果造成一定影响。

综上所述，益气活血类口服中成药联合常规西药在治疗冠心病心绞痛方面存在明显优势，可作为临床选择方案之一；建议未来开展大样本、多中心、较高方法学质量的随机对照试验，为临床用药提供更加稳健可靠的证据支持。