猴头菇水提取物泡腾片的制备工艺

王文宝，杨俊涛，毛讯，段少峰

1. 漯河医学高等专科学校（漯河 462000）；2. 河南大学药学院（开封 475000）

猴头菇是一种名贵的药食两用食用菌，含多糖、氨基酸和无机元素等多种生物活性物质。猴头菇多糖为猴头菇的最主要活性成分，具有免疫调节、抗肿瘤、抗氧化、降血糖血脂和肝脏保护等多种生理活性和健康作用[1-2]。口服泡腾片是一种新型固体制剂，用少量水使其发生酸碱反应，溶解形成溶液后口服，加入矫味剂和着色剂的泡腾片，无论色泽还是口感均易于被接受[3]。试验以猴头菇水提取物为研究对象，以泡腾片剂型作为载体，旨在开发一种具有保健功能的猴头菇水提取物口服泡腾片，为具有广阔的发展前景与市场价值的同类产品提供参考。

1 材料与方法

1.1 仪器与设备

Sartorius电子天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）；DZF-6020真空干燥箱（上海赛欧试验设备有限公司）；ZP198-17旋转式压片机（上海天峰制药设备有限公司）；78X-2型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器厂）；ZB-10智能崩解仪（天津大学精密仪器厂）；PHSJ-4F pH计（上海精密科学仪器有限公司）。

1.2 材料与试剂

猴头菇水提取物（西安昌岳生物科技有限公司，批号20161220）；碳酸氢钠（河北华晨药业有限公司，批号20160128）；柠檬酸（安徽丰原生物化学股份有限公司，批号20151220）；PEG 6000（安徽山河药用辅料有限公司，批号20160920）；乳糖（上海华茂药业有限公司，批号20151106）；硬脂酸镁（天津市科密欧化学试剂开发中心，批号20160320）；十二烷基硫酸钠（上东浩天药业有限公司，批号20160824）；甜菊糖（上东浩天药业有限公司）。

1.3 试验条件

1.3.1 猴头菇水提取物添加量的确定

根据文献研究和市场调研，设计猴头菇水提取物泡腾片的片重2 g，猴头菇水提取物的添加量每片100mg，每天服用3次，每次1片。

1.3.2 猴头菇水提取物泡腾片的质量评价

1) pH。在20 ℃下将泡腾片溶于100 mL水中，待完全溶解后，测定溶液的pH。

2) 崩解时间。参照2015版《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）崩解时限检查法，将200 mL水加入250 mL烧杯中，水浴控制水温在15～25℃，加入泡腾片1片。从溶液中加入泡腾片计算到无气体逸出的时间即为泡腾片的崩解时间。

3) 发泡量。取10支内径约1.5 cm的25 mL具塞刻度试管，加水2 mL后置于（37±1）℃水浴中5 min，分别加入本品1片，密封20 min，观察最大发泡体积。

4) 吸湿性。将底部盛有饱和氯化钾溶液干燥器放置1 d，保持内部相对湿度84%，将约0.5 g颗粒平铺于干燥恒重的瓶底部，称重，干燥至恒重后再精密称重，后置于相对湿度84%干燥器中，打开称量瓶盖定时称重，计算吸湿百分率。

1.3.3 猴头菇水提取物泡腾片的制备工艺

制法1：采用酸碱分开制粒压片法。将原辅料过孔径0.150 mm筛，将猴头菇多糖平分成2份，一份与酸源、稀释剂按等量递增法混匀，加入黏合剂制成酸颗粒；另一份与碱源、稀释剂同法制得碱颗粒。将酸颗粒、碱颗粒混匀，润滑剂补足片重，压片，即得。

制法2：采用碱源包裹分开制粒压片法。在60～80℃下水浴加热熔融PEG 6000，加入碱源，边加边搅匀，冷却后过80目筛。另取过孔径0.150 mm筛的原料药、酸源、稀释剂等，按等量递增法混匀，制粒，加入上述粉末，润滑剂补足片重，混匀，压片，即得。

制法3：采用粉末直接压片法。取原料药、酸源、碱源、稀释剂等均过孔径0.150 mm筛，润滑剂不足片重，按等量递增法混匀，压片，即得[4-5]。

以崩解时间、外观及放置10 d后的发泡情况作为评价指标，对不同制备方法进行考察。

1.3.4 碳酸氢钠包裹物制备

试验采用PEG 6000包裹碱源的工艺制备猴头菇水提取物泡腾片，设计PEG 6000质量分数分别为1%，2%，3%，4%，5%和6%，并固定其他处方不变，按制法2工艺，每组平行制备3批泡腾片，以崩解时间和发泡量为评价指标考察PEG 6000质量分数[6-7]。

1.3.5 猴头菇水提取物泡腾片单因素试验

1.3.5.1 填充剂的考察

泡腾片在遇水泡腾后应形成澄清溶液，其在存储过程中经常出现吸湿而导致失效的现象，因此在选择填充剂时应选择水溶性、吸湿性小的辅料。选择乳糖、可溶性淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、糊精为预选填充剂，以吸湿性和溶解情况为评价指标进行考察[8]。

1.3.5.2 崩解剂的考察

崩解剂是泡腾片处方中一种重要辅料，决定泡腾片的崩解时间，对泡腾片质量起关键作用。据文献报道，崩解剂一般在泡腾片中质量分数为30%～50%，试验在固定其他条件不变情况下，以柠檬酸为酸源，碳酸氢钠为碱源，设计崩解剂总量为30%，35%，40%，45%和50%，分别按制法2工艺，每组平行制备3批泡腾片，以崩解时间、发泡量和pH为评价指标，考察崩解剂总量[9]。

泡腾片中酸源柠檬酸与碱源碳酸氢钠质量比一般为1.37︰1～1.74︰1，且酸源量大泡腾片溶解最快，碱源量大产气状态最佳。设计柠檬酸与碳酸氢钠质量比分别为2.5︰1，2.0︰1，1.5︰1，1.0︰1和1.0︰1.5，并固定其他处方不变，按制法2的工艺，每组平行制备3批，以崩解时间、发泡量、pH为评价指标，考察最佳柠檬酸与碳酸氢钠比例。

1.3.5.3 黏合剂的考察

设计PVP-水溶液、PVP-乙醇溶液、10%淀粉浆作为预选黏合剂，以崩解时间、硬度和制粒情况为评价指标进行考察[10]。

1.3.5.4 甜味剂的考察

良好的口感可以提高泡腾片使用的从性，为得到较好的口感，泡腾片处方中需加入适量的甜味剂进行矫味。阿斯巴甜热量低、甘甜清凉，且吸湿性低，不易导致龋齿，因此选择阿斯巴甜作为甜味剂。设计质量分数分别为0.5%，1.0%，1.5%，2.0%和2.5%，同时固定其他条件不变，按制法2工艺，每组平行制备3批泡腾片，以甜味程度为评价指标进行考察[11]。

1.3.5.5 润滑剂的考察

制备口服泡腾片应选择水溶性润滑剂，选择1.5%十二烷基硫酸钠、PEG 6000为预选润滑剂，以休止角、崩解时间、硬度、泡腾片外观为评价指标进行考察[12]。

1.3.6 猴头菇水提取物泡腾片处方的正交试验

根据单因素试验考察结果进行正交试验设计，以崩解时间、口感（很好为4，较好为3，一般为2，差为1）、硬度（30 d）、pH作为评定指标，对泡腾剂总量（A）、泡腾剂酸碱质量比（B）以及甜味剂质量分数（C）进行优化[13-15]。因素水平见表1。

表1 正交试验因素水平表

2 结果与分析

2.1 泡腾片制备工艺考察结果

结果如表2所示，制法2所得泡腾片崩解时间较小，硬度适当，外观较好，且PEG 6000包裹碱源制得的泡腾片在放置10 d后，仍有较强的发泡效果，故选择制法2作为制备工艺。

表2 不同制备方法考察结果

2.2 碳酸氢钠包裹物制备结果

结果如表3所示，PEG 6000质量分数4%时，崩解时间最短，发泡量适宜，故确定PEG 6000质量分数为4%。

表3 不同PEG 6000质量分数效果的比较

2.3 猴头菇水提取物泡腾片单因素试验

2.3.1 填充剂考察结果

结果如表4所示，乳糖的吸湿率最小，且泡腾片泡腾后得到澄清溶液，且本身有甜味，具有一定矫味作用，故选择乳糖为填充剂。

表4 不同稀释剂考察结果

2.3.2 崩解剂考察结果

结果如表5所示，泡腾剂总量小于45%时，片剂崩解时间最短，总量大于45%时，崩解时间反而延长。故选择泡腾剂总量42.5%，45.0%和47.5%进行正交试验。

表5 不同泡腾剂添加量效果的比较

不同酸碱质量比考察结果如表6所示，最终选择酸碱质量比1.25︰1，1.50︰1和1.75︰1进行正交试验。

表6 不同酸碱质量比效果的比较

2.3.3 黏合剂考察结果

结果如表7所示，采用3% PVP-水溶液时的崩解时间、硬度和制得的颗粒均较好，故选用3% PVP-水溶液为猴头菇水提取物泡腾片的黏合剂。

2.3.4 甜味剂考察结果

结果如表8所示，甜味剂质量分数小于2%时甜味过淡，大于2%时甜味太浓，故选择阿斯巴甜质量分数为1.75%，2.00%和2.25%进行正交试验。

表8 不同润甜味剂加量效果的考察结果

2.3.5 润滑剂考察结果

结果如表9所示，十二烷基硫酸钠作为润滑剂时的休止角、崩解时间、硬度及泡腾片外观均较好，故选择十二烷基硫酸钠作为润滑剂。

表9 不同润滑剂的考察结果

2.4 猴头菇水提取物泡腾片处方的正交试验结果

2.4.1 正交试验结果与分析

表10 按L9(34)正交试验结果

结果见表10～表14。分析结果可知，泡腾剂总量（A）对崩解时间影响显著，结合直观分析结果选取A1水平，B、C水平任选；甜味剂质量分数（C）对口感影响显著，结合直观分析结果选取B2水平，A、C水平任选；3个因素对泡腾片硬度均无显著性影响，A、B、C水平任选；泡腾剂酸碱质量比（B）对pH影响显著，结合直观分析结果选取B2水平，A、C水平任选。最终确定猴头菇水提取物泡腾片的最佳工艺为A1B2C2，即泡腾剂总量42.5%、泡腾剂酸碱质量比1.5︰1、甜味剂质量分数2%。

表11 崩解时间分析结果

表12 口感分析结果

表13 30 d硬度分析结果

表14 pH分析结果

2.4.2 工艺验证

按照最佳工艺制备3批（1 000片/批）猴头菇水提取物泡腾片，以崩解时间、口感、30 d硬度、pH为评价指标进行验证，结果见表15。结果表明所确定的最优工艺条件稳定，重现性好。

表15 工艺的验证

3 结论

泡腾片的组方及工艺较一般固体制剂要求更严格，经常发生压片黏冲、吸湿不稳定和崩解迟缓等问题，由于酸、碱源制粒压片工艺选择不当，也易出现泡腾片吸湿而导致失效现象。试验以猴头菇提取物为原料，采用单因素及正交试验确定猴头菇水提取物泡腾片的最优处方，配方中猴头菇提取物质量分数5%、填充剂质量分数45.0%，泡腾剂总量42.5%（酸碱质量比1.5︰1）、PEG质量分数4.0%、甜味剂质量分数2%、润滑剂质量分数1.5%时，制得的猴头菇水提取物泡腾片表面光滑美观、色泽均匀，崩解时限、pH等均符合2015版《中国药典》的质量要求，且泡腾后溶液澄清、口感良好，表明配方具有良好可靠性和可行性。