小剂量阿司匹林联合拉贝洛尔对重度妊娠期高血压的疗效研究

杨小霞 申艳君 杨燕

（1. 淇县人民医院妇产科，河南 淇县 456750；2. 淇县妇幼保健院妇产科，河南 淇县 456750）

妊娠期高血压是常见的妊娠期并发症，是导致早产、产后出血的重要因素之一。根据病情的严重程度，妊娠期高血压可分为轻、中、重3个等级，其中重度妊娠期高血压极易引起心力衰竭、胎盘早剥等不良结局，若不及时治疗将严重威胁母婴安全[1]。降压、解痉是治疗重症妊娠期高血压的主要手段。由于母体机能在妊娠期的特殊变化等原因，诸多有效的高血压治疗药物的使用受到了限制。目前，临床上通常采用小剂量阿司匹林联合硝苯地平作为重度妊娠期高血压常规治疗用药。

阿司匹林是水杨酸的衍生物，可通过抑制血小板聚集及抗凝血酶活性，改善患者血液高凝状态，减轻血液高凝状态对患者血管内皮的损伤，改善血管内皮功能；而硝苯地平则是应用最早的心血管疾病药物，可抑制钙离子内流，阻断细胞内钙释放，降低细胞壁内钙进一步释放，激活钙离子泵避免血钙丧失。

阿司匹林和硝苯地平联合使用虽能在一定程度上增强降压作用[2]，但该用药方案降低患者血压效果并不理想，不能很好的改善不良妊娠结局。拉贝洛尔是肾上腺素受体阻滞剂，能特异性拮抗α、β肾上腺素受体，能缓解小动脉痉挛、降低血管阻力。方丽丽等人研究表明，拉贝洛尔可有效改善高血压患者血压水平[3]。

本研究比较了在重度妊娠期高血压疾病的治疗中拉贝洛尔联合小剂量阿司匹林用药方案与硝苯地平联合小剂量阿司匹林用药方案的治疗效果。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取淇县人民医院和淇县妇幼保健院妇产科2017年5月至2019年5月收治的124例重度妊娠期高血压疾病患者作为研究对象进行研究。所有患者按照随机分组法分为对照组和观察组，每组各62例。其中对照组患者年龄25～36岁，平均年龄28.98±2.10岁；孕周24～36 w，平均孕周33.97±3.33 w；产次1次43例，2次及以上19例。观察组患者年龄25～36岁，平均年龄28.96±2.25岁；孕周24～36 w，平均孕周33.85±3.36 w；产次1次40例，2次及以上22例。两组患者一般资料无明显差异（P＞0.05)，有可比性。本研究已获得淇县人民医院伦理委员会批准（伦理委员会批复编号：20170522），所有进入研究的患者均签署了知情同意书。

纳入标准：符合重度妊娠期高血压的相关诊断标准[2]；BP＞160/110 mmHg，尿蛋白≥2.0 g·24 h-1，血肌酐＞106 μmol·L-1，血小板＜100×109L-1；单胎妊娠。排除标准：合并其他影响研究结果的疾病者；对研究所用药物过敏者或不耐受者；出现严重并发症者。

1.2 方法

将纳入研究的患者的一般临床资料登记整理，包括：年龄、孕周、产次。所有患者在接受治疗前后测血压、抽静脉血、记录临床症状、体征、及妊娠结局。

1.2.1 治疗方案

对照组采用小剂量阿司匹林联合硝苯地平的用药方案：口服阿司匹林肠溶片（规格：100 mg，沈阳奥吉娜药业，国药准字H20065051）25 mg·次-1，Qd；同时舌下含服硝苯地平片（规格：10mg，上海世康特制药有限公司，国药准字H20068147）前三天10 mg·次-1，从第4天开始15mg·次-1，Tid；治疗时间为1 w。观察组采用小剂量阿司匹林联合拉贝洛尔的用药方案：口服阿司匹林肠溶片同对照组；同时口服盐酸拉贝洛尔片（规格：50 mg，江苏迪赛诺制药有限公司，国药准字H32026120）100 mg·次-1，Tid；治疗时间为1 w。

1.3 观察指标

1.3.1 临床治疗效果

本研究中的临床治疗效果主要通过患者血管内皮功能、血压、临床症状及体征来予以评价[3]：显效：治疗后患者血压恢复正常，血管内皮功能显著恢复；有效：治疗后患者血压、临床症状及体征显著改善；无效：患者血压、临床症状及体征均无明显改变。

1.3.2 血管内皮功能评估

本研究使用血管舒张因子一氧化氮（NO）和血管收缩因子内皮素（ET）的水平来评估患者血管内皮功能。分别于治疗前、治疗1w后采集患者晨起空腹肘静脉血5mL，4℃下3000 rpm离心15 min，取上层血清以酶联免疫吸附法检测患者血清中的ET和NO的水平。

1.3.3 血压测量

使用水银血压计给患者测量血压，连续测量3次，每次测量间隔2 min，记录收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。

1.3.4 凝血指标检测

于治疗前及治疗1 w后使用不抗凝的干燥管采集患者晨起空腹肘静脉血5 mL，采集的血液经全自动生化仪（北京中西远大；M149928）检测患者凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）水平。

1.3.5 记录不良妊娠结局

需记录的不良妊娠结局包括：终止妊娠、羊水Ⅲ度浑浊、产后出血、胎儿窘迫。

1.4 统计学方法

本次研究所涉及数据均通过SPSS22.0统计学软件进行分析，其中计数资料以例数（%）表示，等级资料使用秩和检验；分类资料使用χ2检验，计量资料以均数±标准差（±SD）表示，采用t检验；P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

治疗后，观察组与对照组的临床治疗效果有显著的差异（Z=-3.113，P＜0.05），观察组临床疗效中显效和有效的人数多于对照组，无效的人数少于对照组。见表1。

表1 两组临床疗效比较（例（%），n=62）

2.2 血管内皮功能及血压水平

治疗前，对照组和观察组血清中ET和NO水平、血压（SBP和DBP）无差异（P＞0.05）。治疗后，观察组血清中ET水平明显低于对照组 （P＜0.05）、NO水平明显高于对照组（P＜0.05），观察组血压SBP和DBP均明显低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组血管内皮功能及血压水平比较（±SD，n=62）

表2 两组血管内皮功能及血压水平比较（±SD，n=62）

注：与治疗前相比，△P＜0.05；与对照组相比，*P＜0.05。

组别 ET（ng·L-1） NO（mmol·L-1） SBP（mmHg） DBP（mmHg） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 95.43± 11.54 96.54± 5.65* 观察组 95.32± 11.64 69.76± 10.45* 514.54± 37.21 741.43± 63.20* 172.65± 9.87 136.65± 8.43* 117.65± 6.21 90.43± 5.21*△ 52.43± 9.32*△ 512.35± 35.42 932.21± 72.34*△ 171.54± 9.76 129.43± 7.54*△ 118.32± 6.32

2.3 凝血指标

治疗前，对照组和观察组血液中FIB水平、血液PT和APTT时间无差异（P＞0.05）。治疗后，观察组血液中FIB水平明显低于对照组（P＜0.05），观察组血液的PT和APTT时间均明显长于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前、后凝血功能比较（±SD，n=62）

表3 两组治疗前、后凝血功能比较（±SD，n=62）

注：与治疗前相比，△P＜0.05；与对照组相比，*P＜0.05。

组别 FIB(g·L-1) PT（s） APTT（s） 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 5.76±0.89 5.10±1.32△ 9.87±2.10 10.98±2.54△ 24.43±4.54 28.43±3.98△ 观察组 5.73±0.81 4.45±1.21△* 9.84±2.13 12.21±2.65△* 24.32±4.71 31.54±4.10△*

2.4 不良妊娠结局

观察组出现终止妊娠、羊水Ⅲ度浑浊、产后出血和胎儿窘迫这些不良妊娠结局的总发生率明显低于对照组（χ2=4.159，P＜0.05），见表4。

表4 两组不良妊娠结局比较（例（%），n=62）

3 讨论

妊娠期高血压孕产妇特有的疾病，既往临床治疗多采用小剂量阿司匹林联合硝苯地平降压用药。该用药组合可以在一定程度上解痉血管以缓解患者的临床症状，但其降压效果不理想，影响临床治疗疗效，增加妊娠不良结局的发生率[4]。拉贝洛尔作为水杨酰胺类衍生物，是一种新型抗高血压药物，主要作用于肾上腺素α1、β受体；通过抑制交感神经，促进儿茶酚胺的释放，扩张外周血管，降低外周血管阻力，降低血压；通过作用于α受体，增加冠脉血流量，降低心脏负荷；同时其对β受体的作用大于α受体，在降压后不会引起反跳现象[5]。

我们以小剂量阿司匹林联合硝苯地平作为对照组，评估拉贝洛尔替代硝苯地平与阿司匹林联合的治疗效果。经过1w的治疗，发现观察组在减少不良妊娠结局的方面效果优于对照组，主要表现在；观察组的终止妊娠、羊水Ⅲ度浑浊、产后出血、胎儿窘迫这些不良妊娠结局的总发生率明显低于对照组。这说明小剂量阿司匹林联合拉贝洛尔应用于重度妊娠期高血压的治疗中可以有效提高临床治疗效果，改善妊娠结局。为了研究拉贝洛尔与硝苯地平在联合小剂量阿司匹林治疗重度妊娠期高血压时作用的差异，本研究还通过对患者血管内皮功能、血压、和凝血功能的检测来比较两种用药方案对临床治疗效果的影响。

已知重度妊娠期高血压患者异常增高的血压及血液的高凝状态会损伤患者血管内皮，影响患者内皮功能[6]。在本研究中，观察组经治疗后，其SBP和DBP明显低于对照组，ET水平明显低于对照组，NO水平明显高于对照组。这说明在联合小剂量阿司匹林治疗重度妊娠期高血压中，拉贝洛尔比硝苯地平能够更有效的降低患者的血压，并改善患者的血管内皮功能。

考虑到拉贝洛尔除了能够通过特异性阻滞α1、β受体以舒张痉挛的血管、放缓窦性心律、减小外周血管阻力从而达到降压作用外，同时还具抑制血小板聚集作用[7]，故而，拉贝洛尔与阿司匹林的联合可增强抗凝作用。因此，本研究还检测了治疗前后的APTT、PT时间和血液FIB水平。结果发现，观察组患者血液的APTT和PT时间均明显高于对照组，而血液FIB水平则明显低于对照组。这表明在联合小剂量阿司匹林治疗重度妊娠期高血压中，拉贝洛尔比硝苯地平能够更有效的改善患者血液的高凝状态。究其原因，可能与拉贝洛尔在对抗血小板凝集的同时，阿司匹林抑制了由胶原、ADP等诱导的血小板聚集和释放，从而更好的调节了血小板TXA2与内皮细胞产生PGI之间的动态平衡，有效调节凝血机制，改善患者凝血指标[8]。

血压的增高和血液的高凝状态均使患者血管内皮功能发生损伤，通过降低血压和血液的高凝状态可改善患者血管内皮功能[9]。联合小剂量阿司匹林的拉贝洛尔无论在降低高血压还是改善血液高凝状态方面均比联合小剂量阿司匹林的硝苯地平效果更好，因此其改善患者血管内皮功能的效果也是好于联合小剂量阿司匹林的硝苯地平[10]。

综上，小剂量阿司匹林联合拉贝洛尔应用于重度妊娠期高血压的治疗可以通过扩张血管以改善患者血管内皮功能，从而达到降血压、抗凝血、改善妊娠结局的作用，最终提高临床治疗效果。