循证案例：特利加压素低钠血症的治疗与预防

夏睿琦，曾晓清，陈世耀,2

1.复旦大学附属中山医院消化科，上海 200032；2.复旦大学循证医学中心

特利加压素是内源性加压素的合成类似物，主要作用为收缩内脏血管及平滑肌，可以减少肝脏血流量和降低门静脉压力，是肝硬化伴食管胃静脉曲张破裂出血患者的一线用药。常见不良反应包括高血压、腹痛、恶心、腹泻、头痛等[1]，本文介绍1例使用特利加压素治疗后血钠水平明显下降并出现神经系统表现的病例，就其循证医学背景下的治疗进行探讨，总结该患者的治疗经验及临床研究结果，报道如下。

1 病例资料

患者，男，65岁，因“反复便血3个月，呕血1 d”入院。患者既往有乙肝后肝硬化10年，直肠恶性肿瘤造瘘术后7年，糖尿病胰岛素治疗，高血压氨氯地平治疗。实验室检查：血常规：Hb 94 g/L，WBC 1.84×109L-1，BPC 64×109L-1；凝血功能：PT 16.0 s，INR 1.4；肝肾功能电解质：TB 34.3 μmol/L，Alb 35 g/L，ALT 102 U/L，Scr 32 μmol/L；血钠 142 mmol/L。增强CT示：肝硬化、脾肿大、肝脏多发肿瘤、门静脉癌栓、食管胃静脉曲张、少量腹腔积液。入院诊断：食管胃静脉曲张破裂出血；乙肝后肝硬化失代偿期，Child-Pugh B级(8分)，终末期肝病模型(MELD)评分13分；肝恶性肿瘤。入院后即予PPI、抗生素、奥曲肽和特利加压素(1 mg/q6h)治疗。第4天患者出现手抖、乏力、烦躁、谵妄，检查发现血钠109 mmol/L；Hb 80 g/L；血氨 20 μmol/L；血糖 7.8 mmol/L；血钾 3.3 mmol/L；头颅CT平扫(-)。

2 临床问题及诊疗证据

近年来陆续有报道在使用特利加压素治疗时发生低钠血症[2]。肝硬化失代偿期患者易发生低钠血症，并发低钠性脑病易被误诊为肝性脑病而忽略了血钠的变化，在使用特利加压素时更需要加强患者血钠水平的管理[3]。因此,如何预测并预防特利加压素低钠血症的发生，以及发生低钠血症如何有效治疗成为了肝硬化患者使用特利加压素治疗中需要解决的问题。

2.1 肝硬化患者使用特利加压素后低钠血症的发生特利加压素，别名三甘氨酰基赖氨酸加压素，在体内降解产生活性代谢物赖氨酸—加压素，具有血管加压素的生理活性。一方面，特利加压素通过激活血管平滑肌V1受体，收缩内脏血管及平滑肌，减少肝脏血流量和降低门静脉压力，成为指南推荐治疗肝硬化门静脉高压并发症食管胃静脉曲张破裂出血(esophageal-gastro variceal bleeding，EGVB)的一线药物[4-5]，并且是唯一已显示可降低急性出血死亡率的药物[6]。另一方面，肝硬化患者由于内脏动脉扩张和动脉充盈不足，导致有效动脉容量降低，肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经系统激活，非渗透性释放抗利尿激素，使钠水重吸收增加，有发生稀释性低钠血症的基础[7]；使用特利加压素后，血管平滑肌V1受体激活，导致血流重分布、动脉压和肾灌注增加，使钠排泄增加，同时激活肾集合管V2受体，导致cAMP升高，刺激蛋白激酶A从而激活水通道蛋白AQP2，释放抗利尿激素，使水清除减少、重吸收增加，两条途径共同诱发稀释性低钠血症[1,8]。

早在1986年[9]就有特利加压素用于食管静脉曲张出血治疗的报道，综合近年来的一些临床研究[10-15]可以看到，特利加压素低钠血症在EGVB患者中发生率为12%～67%(见表1)。一项多中心、随机双盲临床试验[16]将特利加压素20～160 μg/h，最大输注速率为4 mg/d应用于感染性休克患者，特利加压素组(n=312)8.5%发生了低钠血症。2003年Solanki等[17]开展了特利加压素用于肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)患者的一项随机对照临床试验，但研究未关注血清钠水平的变化，历年来多项类似研究也均未观测到低钠相关不良反应，可能与纳入患者的基线状态相关[18]。2007年针对无HRS的肝硬化腹水患者的一项临床研究[19]纳入了11例非难治性腹水和8例难治性腹水患者接受特利加压素(2 mg)治疗，4例非难治性腹水患者接受安慰剂治疗，结果显示特利加压素组患者的肾功能均改善(P<0.005)，尿钠浓度均升高(P<0.005)，近年另一项将特利加压素(3.4 mg/24 h)应用于难治性腹水患者的临床研究[20]也观察到同样的结果，两项研究均未检测用药后血清钠的水平，但尿钠水平的显著升高提示特利加压素增加水重吸收与钠排泄的作用，随着特利加压素临床适应证的不断扩大，可以发现特利加压素低钠血症在不同疾病以及不同患者群中的发生率均不同，需要更多的临床研究进步探索，在获得更多循证医学证据之前，临床应用特利加压素应当警惕稀释性低钠血症的发生。

2.2 特利加压素低钠血症的预测因素综合近年来探究特利加压素低钠血症发生预测因素的一些临床研究[10-15](见表1)，可以发现较高的基线血钠水平、偏低的Child-Pugh评分和MELD评分是特利加压素低钠血症发生的独立预测指标。在患有晚期肝病和基线血钠水平低的患者中，内源性血管加压素很可能已经激活了大量分布在肾脏的V2受体，但对于肝功能不全较轻(Child-Pugh评分和MELD评分较低)且血钠水平正常或偏高的患者，情况恰恰相反，因此此类患者应用特利加压素后，其对V2受体的激动作用可导致额外的、显著的抗利尿作用，使水清除减少、水重吸收增加，导致稀释性低钠血症[15]。一项回顾性病例对照研究[12]纳入了在特利加压素治疗后88例发生低钠血症和176例未发生低钠血症的肝硬化患者，通过多因素分析发现，基线血清钠是低钠血症的独立阳性预测因子，基线血清肌酐、乙型肝炎(HBV)、糖尿病、肌酐和入院时休克的存在是独立阴性预测因子(P<0.05)。也有研究[10-14]发现，较小的年龄、较低的基线总胆红素、肌酐和凝血酶原时间，在与特利加压素低钠血症发生率的相关性分析中，也有显著统计学意义。另外，对于特利加压素的使用疗程和剂量与低钠血症发生的关系尚存在争议，Xu等[10]的一项多中心回顾性研究发现，特利加压素的剂量[14 mg (1～121 mg)]与低钠血症的发生显著相关(P=0.04)，而使用的疗程与低钠血症的发生无关(P=0.158)，而Yim等[13]的一项回顾性分析表明，长疗程(>5 d)使用特利加压素是低钠血症发生的独立危险因素。Chang等[21]的一项随机对照临床试验表明，在治疗EVB后不良反应发生率方面，低剂量特利加压素组与高剂量组差异无统计学意义。因此，还需要更大样本量、多中心的随机对照试验进一步探索特利加压素的使用疗程和剂量是否与低钠血症发生独立相关。

表1 关于特利加压素低钠血症发生率与预测因素的临床研究Tab 1 Clinical studies on the incidence and predictive factors of Terlipressin hyponatremia

2.3 特利加压素低钠血症的处理临床研究[13,15]表明，对于轻-中度低钠血症(110 mEq/L<血清钠<130 mEq/L或较基线水平降低<10 mEq/L)，停用特利加压素后95%患者血清钠水平会迅速恢复，无需使用高渗盐水。同时，限制液体入量(1～1.5 L/d)是肝硬化相关低钠血症的一线治疗方法，应将24 h入水量控制在较24 h出水量低500 ml/d，即达到负平衡状态[22-23]。但也有临床研究表明，单纯限制液体入量疗效有限，如果在24～48 h内血钠水平未改善，则应考虑其他选择[24]。

若低钠血症未得到及时治疗，发展为重度低钠血症(血清钠<110 mEq/L或较基线水平降低>10 mEq/L)时，可考虑高渗盐水的使用，但要注意的是高渗盐水可能会导致腹水、水肿或肺水肿恶化，更重要的是血钠的快速、过度纠正可能导致渗透性脱髓鞘综合征(ODS)。因此，高渗盐水主要适用于重度低钠血症或有症状的，如癫痫发作、心肺窘迫或昏迷的患者。高容量性低钠血症的治疗还包括谨慎纠正低钾血症，具有渗透活性的钠和钾是可交换的，并且当补充的钾进入细胞时，细胞内钠沿相反方向移动，甚至在无外源给药的情况下，血清钠也会升高，因此在不考虑血钠升高的情况下一味纠正低钾血症也可能会导致低钠血症的快速、过度纠正，从而导致ODS[7]。

有趣的是，多数临床研究与综述将低钠血症描述为使用特利加压素的并发症，而一项澳大利亚的回顾性队列研究[25]报道了使用特利加压素(0.5～1 mg)/6 h与200 ml 20%白蛋白静脉内联合给药治疗肝衰竭后低钠血症的有益作用。接受特利加压素治疗组(n=23)血清钠较基线水平(中位数120 mmol/L)显著增加至131 mmol/L(P<0.001)，研究者认为，血清钠水平的改善可能是由于低剂量特利加压素和白蛋白的同时给药所致。因此，对晚期肝功能衰竭、中-重度低钠血症的患者，在传统治疗方案失败的情况下谨慎地使用特利加压素联合白蛋白治疗可能有其潜在的优势，值得进一步的探索。

3 该患者治疗情况及结果

本例患者具有较高的基线血钠水平(137 mmol/L)和较低的Child-Pugh评分和MELD评分(分别为8分和13分)，这与上述特利加压素低钠血症预测因素吻合，我们分析患者烦躁、谵妄等症状可能由使用特利加压素导致的低血钠造成，因此立即停止使用该药，控制液体入量1～1.5 L/d；考虑到患者血钠109 mmol/L已属于严重低钠血症(血清钠水平<110 mmol/L)，予10%浓-氯化钠注射液2支+0.9%氯化钠注射液500 ml静滴。治疗后患者血钠逐步回升(见图1)。随后接受胃镜下食管静脉曲张套扎治疗术及胃底曲张静脉组织黏合剂治疗术。至入院第7天血钠水平为136 mmol/L。

图1 本例患者血清钠水平随特利加压素的使用迅速下降，但在治疗第4天上午(D4-1)终止特利加压素后迅速上升 Fig 1 The serum sodium level decreased rapidly with Terlipressin use, but increased rapidly after Terlipressin was terminated on the morning of the fourth day

4 总结

特利加压素低钠血症在不同疾病状态发生率不同，虽然总体来说发生率不高，但临床医师应警惕这种风险。对于EGVB的患者，无论是否联合内镜治疗，较低的MELD评分和较高的血钠基础水平是发生特利加压素低钠血症的独立危险因素，对于特利加压素治疗的最大累积剂量与最长连续运用时间还需要进一步进行前瞻性研究。尽管特利加压素停药后血钠水平可自发恢复正常，但对神经系统的损伤可能是不可逆的，因此，对急性出血的静脉曲张患者，需要仔细评估患者肝肾功能再运用特利加压素，发生特利加压素低钠血症后，应立即停止特利加压素使用，密切监测电解质水平，慎重运用高渗盐水并谨慎纠正低血钾，以防止可能的神经系统损伤。