围绝经期睡眠反应性与睡眠、情绪、甲状腺激素和性激素的相关性研究

纪晓雯 汪可强 王卫华

安徽医科大学附属巢湖医院神经内科，安徽合肥 238000

围绝经期是妇女生命进程中必须经历的，易出现失眠、焦虑、抑郁等症状[1]。传统观点将围绝经期出现的症状多归咎于卵巢功能衰退和体内激素水平变化，但随着医学模式的改变，人们意识到应激在疾病的发生、发展和转归的重要作用。近年来，研究发现应激反应中存在与睡眠有关的成分，证明为失眠过度觉醒机制的组成部分，即睡眠反应性[2-3]，指应激对睡眠的干扰程度，与失眠、情绪障碍的发生有关。目前研究认为睡眠反应性的神经生物学基础主要为下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的调节失调，表现为皮质醇水平的变化[4]。但关于其他下丘脑-垂体-靶腺轴激素的变化与睡眠反应性的相关性研究较少。因此，本研究围绕围绝经期，探讨睡眠反应性与睡眠、情绪、甲状腺激素和性激素的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年5月至2020年6月就诊于安徽医科大学附属巢湖医院神经内科门诊和住院部的围绝经期女性，纳入标准：①35～55岁女性，选取末次月经距入组时间小于1年的；②影像学检查及实验室检查结果未见明显异常。排除标准：①有严重情绪障碍（HAMA-14评分＞14分，HAMD-17评分＞17分）；②近期有脑外伤及神经系统疾病者；③严重器质性疾病、恶性肿瘤、感染、甲状腺疾病、其他严重内科疾病和神经精神类疾病者（如精神分裂症、帕金森病、痴呆、多发性硬化等）；④其他睡眠障碍（如睡眠呼吸暂停综合征、不宁腿综合征等）；⑤就诊的两周内服用过镇静类可能影响睡眠、情绪及认知功能药物者；⑥近期使用雌孕激素类药物改善围绝经期相关症状者；⑦有视力、听力障碍不能配合完成试验者。经筛选最终入组围绝经期女性50例，该研究获得安徽医科大学附属巢湖医院医学伦理委员会批准。所有受试者详细告知操作过程并且签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 量表评估 ①自编一般资料问卷：包括姓名、年龄、文化程度等一般人口学资料。②福特失眠应激反应量表（FIRST）[5]用来评估应激相关的睡眠反应性，FIRST得分的中位数作为组别的划分标准[6]。③匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）[7]用于评估个体近1个月的睡眠情况，是目前临床和科研工作中衡量睡眠质量最常用的工具。量表以总得分7分作为切分点，当个体≤7分，表示其睡眠质量佳。④14项汉密尔顿焦虑量表（HAMA-14）[8]，临床上常用评估患者焦虑严重程度的量表之一。总分0～7分为无焦虑，8～13分为可能有焦虑，14～20分肯定有焦虑，21～28分明显焦虑，≥29分有严重焦虑。⑤17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）[9]是目前临床和科研工作中评估抑郁情况严重程度最为普遍的量表之一。≤7分者为无抑郁，8～17分为轻度抑郁，18～24分则被认为中度抑郁，超过24分者视为重度抑郁。所有量表装订成册一次完成，统一指导语，由2名临床医师现场指导问卷填答，所有受试者均完成所有量表。

1.2.2 血清甲状腺功能、性激素水平的检测 所有研究对象于量表检测的次日清晨8：00左右由专人抽取空腹静脉血，立即送至检验科，检测三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、促甲状腺激素（TSH）、雌二醇（E2）、孕酮和睾酮浓度。

1.3 统计学方法

所有数据使用SPSS 25.00统计学软件进行分析，连续变量采用（）表示，离散变量采用四分位数间距[P50（P25，P75）]。分类变量采用χ2检验，对计量资料进行正态性检验，符合正态分布采用独立样本t检验，非正态分布采用秩和检验（Mann-Whitney U）。相关性采用偏相关和多元线性回归分析，检验水准α=0.05。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料、量表、血清激素水平比较

本研究FIRST得分中位数为18分，＞18分为高睡眠反应性组（HR组），≤18分为低睡眠反应性组（LR组）。两组年龄、文化程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。HR组PSQI、HAMA-14、HAMD-17得分高于LR组，差异有统计学意义（P＜0.05）。在血清激素检测中，HR组血清T4水平比LR组高，差异有统计学意义（P＜0.05）；而组间血清T3、TSH、E2、孕酮、睾酮比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料、量表、血清激素水平比较

2.2 围绝经期睡眠反应性与睡眠、情绪和激素水平的相关性

控制围绝经期女性的年龄、文化程度后进行偏相关分析显示，FIRST评分分别与PSQI、HAMA-14、HAMD-17、血清T4及E2水平呈正相关（P＜0.05）。见表2。

将FIRST评分作为因变量，经偏相关分析后，选择PSQI、HAMA-14、HAMD-17、T4水平作为自变量，进行多元线性回归分析，显示FIRST评分与T4呈正相关（P＜0.01）。见表3。

3 讨论

围绝经期又称“绝经过渡期”或“更年期”，可分为绝经前期、绝经期、绝经后期三个阶段，包括从临床上或血中激素水平开始出现绝经趋势的迹象，一直持续到来过最后一次月经后1年，失眠、情绪障碍等在围绝经期很普遍，尤其是在围绝经后期（指从妇女最后一次月经开始到最后一次月经后1年）[10]。究其原因，围绝经期女性往往会遇到较多的生活事件，有研究证明负性生活事件与围绝经期相关症状有关[11]，但生活事件是否引起个体的应激反应，主要取决于个体对生活事件的认知评价和主观感受。近年来国内外学者提出睡眠反应性这个概念，它反映了个体的认知-情绪状态和压力调节能力[12]。面对相同的生活事件，HR者若得不到有效的控制将会发展为严重的失眠表型[2]，如入睡困难型失眠和客观性睡眠周期短暂型失眠。以往研究表明，睡眠反应性的影响因素为遗传因素、家族失眠史、性别和生活环境[13]。在高睡眠反应性的神经生物学研究中，已证明其与大脑皮层网络系统的破坏、自主神经系统兴奋和HPA轴失调有关，主要表现在皮质醇水平的变化，间接证明对生活事件的担忧可能与HPA轴存在一定的联系[14]，可加速其睡眠系统的敏感程度，进而增强睡眠反应性的致病性，而HR者的睡眠系统可能更容易被破坏，它与认知-情绪过度兴奋和应激失调有关，甚至还预示着抑郁和焦虑的发展[15]。众所周知，皮质醇、甲状腺激素、性激素同为下丘脑-垂体-靶腺轴激素，已有研究发现三者与失眠患者的睡眠质量、情绪障碍及压力调节存在相关性[16-18]，考虑到睡眠反应性与皮质醇浓度有密切联系，而甲状腺激素、性激素是否与睡眠反应性相关尚未证实，因此本研究主要探讨睡眠反应性与甲状腺激素、性激素这两种靶腺激素的相关性，并验证睡眠反应性对睡眠、情绪的影响。

本研究发现60%的女性在绝经后期出现失眠症状，70%以上的围绝经期女性焦虑水平升高，同时超过40%的女性出现抑郁状态，这与以往研究得出的结论基本一致[19-20]。本研究中HR组的PSQI、HAMA-14、HAMD-17得分明显高于LR组，表明HR者的失眠、焦虑、抑郁症状明显，与Palagini等[21]的研究结论相似。与游离T3、游离T4相比，T3和T4对早期的变化更敏感[22]，本研究观察到HR组的T4水平明显高于LR组，运用偏相关分析，本研究得出围绝经后期的睡眠反应性与失眠、情绪、T4和E2相关，这与以往的研究结论[23-24]类似，说明睡眠反应性与甲状腺激素和性激素存在一定联系，因为围绝经期作为一种生理应激状态，更易受到负性生活应激事件的影响，产生心理应激反应，增加睡眠反应性的致病性，诱发失眠、焦虑、抑郁等围绝经期相关症状，从而激活下丘脑-垂体-靶腺轴，使得机体分泌更多的T4和E2。为排除其余混杂因素，多元线性回归分析发现睡眠反应性只与T4水平呈正相关，这可能是本研究的人群主要为围绝经期女性，其生理表现均为卵巢功能下降和性激素水平变化，故睡眠反应性与性激素水平之间的相关性可能并不突出。因此本研究推测围绝经期女性在应对负性生活应激事件时，HR者的下丘脑-垂体-甲状腺轴可能更易受到影响，主要表现在体内的T4水平明显升高，这是因为负性情绪刺激程度过深或时间过长可使得机体出现过度应激反应，从而激活高睡眠反应性的致病性，引起人体“神经-内分泌-免疫功能”网络紊乱、物质代谢异常等一系列级联病理反应，使人体稳态失衡，继而成为诱发和加重高血压、糖尿病、心脑血管病、猝死等心身疾病的“扳机事件”或诱发因素，从而引起失眠、情绪障碍、躯体化障碍及创伤后应激障碍等心理疾病的发生[25]。有研究表明在疾病早期T4的微小变化可引起代谢综合症[22]、心血管[26]及神经活动[18]等严重后果，T4的过多或过少直接关系着神经系统的发育及功能状况，对成人来说，T4的作用主要表现在提高中枢神经的兴奋性，使机体产生一系列失眠、情绪问题，因T4可直接影响心脏的膜离子通道或离子泵，其衍生物二碘甲状腺丙酸可增加心肌收缩力，并且其受体广泛分布于大多数组织中，这些可能诱发围绝经期相关症状的出现。虽然人体内的T3主要由T4转化而来，但可能由于在HR者的过度应激状态下，导致外周T4转化为T3的能力下降，所以本研究发现T3水平在HR者中未出现升高的表现，这与一些心脏手术后都不同程度发生低T3综合征现象有相同的应激机制[26]。因此本研究推测甲状腺激素可能构成了HR的神经生物学基础。

表2 FIRST评分影响因素的偏相关分析

表3 FIRST评分影响因素的多元线性回归分析

综上所述，本研究提示围绝经后期的睡眠反应性与失眠、焦虑抑郁、T4水平具有相关性，初步提示甲状腺激素可能参与高睡眠反应性的病理通路，当然本研究也有一定的局限性，首先，样本容量相对较小，其次可能存在选择偏倚。此外，此实验为横断面设计，不能判断睡眠反应性与甲状腺激素水平的因果关系。未来应扩大样本量，观察围绝经各分期的高低睡眠反应性者的失眠、焦虑抑郁程度，以及各个下丘脑-垂体-靶腺轴激素水平的差异，以利于对围绝经期女性中高致病性人群，做到提早预防和治疗，将对改善围绝经期女性的生活质量有重要的临床意义。