甲氨蝶呤囊内局部注射联合米非司酮治疗子宫瘢痕妊娠的疗效观察

李辉红

广东省化州市人民医院产科，广东化州 525100

子宫瘢痕妊娠（caeserean scar pregnancy，CSP）是一种发生率较低的异位妊娠，是指妊娠囊着床在曾实施剖宫产手术的子宫切口瘢痕部位处[1-2]。近些年由于采用剖宫产手术分娩的妇女逐渐增多，CSP发病率呈明显升高的趋势。米非司酮、甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）均为目前治疗异位妊娠的常用药物，其中肌内注射MTX治疗CSP可获得较为理想的效果[3-4]。有研究发现[5]，当CSP患者血清人绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-HCG）表达水平超过5000 IU/L时，MTX的治疗效果明显下降，而在超声引导下将MTX注射入孕囊内则可显著性提高局部药物治疗浓度，效果更为显著[6]。目前相关的临床研究文献报道相对较少，因此本研究拟观察MTX囊内局部注射联合米非司酮治疗CSP的临床疗效，从而为CSP患者寻找更为有效的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择广东省化州市人民医院产科2017年6月至2019年10月住院治疗的76例CSP患者进行前瞻性研究，根据随机数字表法分为两组，每组各38例，对照组年龄25～31岁，平均（28.1±3.2）岁，平均孕周（6.7±1.4）周，平均剖宫产次数（1.3±0.4）次；观察组年龄26～30岁，平均（28.3±3.4）岁，平均孕周（6.8±1.3）周，平均剖宫产次数（1.4±0.3）次。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已通过医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①根据既往剖宫产分娩史、妇科影像学检查及实验室、病理组织学检查均符合CSP相关诊断标准[7]；②患者均知晓本研究内容并签字表示自愿参与研究。排除标准：①伴随有重要脏器功能障碍或凝血功能异常的患者；②对本研究所用治疗药物有禁忌证的患者；③其他类型异位妊娠的患者。

1.3 治疗方法

所有患者入院后均详细询问既往病史及目前病情，完善血生化、血尿常规、凝血功能全套、肺部CT及心电图等相关检查。两组患者均采用米非司酮（湖北葛店人福药业有限责任公司，国药准字：H20033551）口服治疗，50 mg/次，2次/d，对照组患者予以MTX（北京悦康药业集团有限公司，国药准字：H20113120）单次深部肌内注射治疗，药物剂量为50 mg，观察组患者予以经阴道超声影像学引导下MTX囊内局部注射治疗，药物剂量为50 mg，操作步骤为多普勒超声诊断仪（美国飞利浦公司，型号：ClearVue350，探头频率：6.5 MHz）引导下采用19 G穿刺针沿着患者宫颈前唇方向进针，分别将MTX注入宫峡妊娠囊的前壁中线左侧、中线右侧及中线等多个部位，药物注射速度尽量缓慢，期间将穿刺针向外侧逐渐拉动，从而确保MTX均匀分布。治疗结束后密切观察患者腹痛、阴道出血等临床症状，治疗1周后超声检测孕囊包块是否出现缩小、血清β-HCG表达水平是否出现降低等情况。

1.4 疗效评估标准

根据相关文献标准对疗效进行评估[5]，治愈：治疗结束后血清β-HCG表达水平降至正常范围内，超声影像学检查示子宫瘢痕部位处未见异常回声表现；有效：治疗结束后血清β-HCG表达水平明显下降，超声影像学检查示胎血管波动完全消失；无效：治疗结束后血清β-HCG表达水平未出现明显下降或反而升高，超声影像学检查示胎血管波动仍存在。治疗总有效率=（治愈例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 观察指标

比较两组患者治疗后血清β-HCG表达水平恢复正常时间、月经恢复正常时间、孕囊包块完全消失时间、MTX追加治疗次数及药物不良反应发生率。

1.6 统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

观察组患者治疗总有效率（89.47%）高于对照组（63.16%），差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗效果比较[n（%）]

2.2 两组患者临床指标比较

观察组患者血清β-HCG表达水平恢复正常时间、月经恢复正常时间、孕囊包块完全消失时间均短于对照组，而MTX追加治疗次数少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组药物不良反应比较

观察组患者药物不良反应总发生率（10.53%）低于对照组（26.32%），差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

3 讨论

CSP患者既往至少有一次剖宫产史，再次妊娠时孕囊组织定植在剖宫产手术切口瘢痕部位处，属于一种发生率较低的异位妊娠，但其对患者生命安全威胁较大，如未采取积极有效的治疗措施极易导致阴道大出血、子宫异常破裂等严重情况[8]。诱发此疾病发生的因素较为复杂多样，当瘢痕组织附近的子宫内膜基底层受到严重损伤后，可导致着床位置出现异常破裂现象，受精卵可经微小裂隙、窦道等通道进入子宫瘢痕组织，最终顺利着床[9]。为确保CSP患者生命安全，减轻此疾病对患者生殖功能造成的危害，应尽快临床确诊和积极治疗。目前治疗CSP的目的主要为及时终止妊娠，在减少相关并发症发生风险性的同时还应尽量保留患者的生殖功能。

表2 两组患者临床指标比较（x ± s）

表3 两组药物不良反应比较[n（%）]

药物是治疗CSP患者的重要方案，其中米非司酮、MTX均为常用药物。米非司酮是一种孕激素拮抗剂，该药物可在分子水平上竞争性结合内源性孕酮，通过调控相关凋亡基因表达水平，使得腺上皮及滋养细胞出现凋亡现象[10]。此外，米非司酮还可明显改变自然杀伤细胞及T辅助淋巴细胞水平，从而对机体免疫微环境状态造成破坏，最终导致滋养细胞、胚胎细胞出现变性坏死[11]。纤维组织在子宫手术切口的瘢痕部位处较为丰富，而肌层较少，米非司酮可导致瘢痕部位处纤维组织出现降解，进而减少刮宫术所造成的损伤，使得滋养细胞出现大量死亡[12]。甲氨蝶呤则是一种化学药物，可对叶酸还原酶、嘌呤、嘧啶合成酶等生理学功能造成明显干扰，从而有效阻碍蛋白质与遗传物质DNA的合成过程，明显抑制滋养细胞的分裂过程，使得滋养细胞迅速出现大量死亡，导致绒毛变性坏死现象的发生，最终使得胚胎死亡[13-14]。两种药物联合应用可发挥协同效应，最终杀死子宫内胚胎，明显缩短血清β-HCG表达水平达标时间，显著性降低阴道出血量，明显增强疗效，还有助于确保患者子宫的完整状态，维护患者正常的生育功能[15]。本研究结果显示，观察组患者治疗总有效率明显高于对照组，且各临床症状明显优于对照组，提示MTX囊内局部注射联合米非司酮疗效显著，可明显改善各临床症状，分析原因可能为既往采取的单次深部肌肉注射方式难以确保患者孕囊充分吸收MTX，由于子宫瘢痕组织具有纤维组织含量丰富、血管组织分布较少等特点，肌内注射方式使得孕囊吸收MTX的速率明显降低。本研究结果显示，观察组患者药物不良反应总发生率明显低于对照组，提示MTX囊内局部注射联合米非司酮治疗CSP具有较高的安全性，分析原因可能为采用肌内注射这种方式应用甲氨蝶呤治疗的选择性较差，在某种程度上可杀伤正常组织，而超声影像学引导下囊内局部注射MTX不但可确保局部具有有效的药物作用浓度，使得胚胎细胞的生理代谢过程受到明显的影响干扰，严重阻碍滋养细胞、绒毛细胞的增殖，同时还可明显减少MTX对其他正常组织的影响。

综上所述，MTX囊内局部注射联合米非司酮治疗CSP疗效显著，可明显改善各临床症状，具有较高的安全性。