2型糖尿病合并冠心病患者小而密低密度脂蛋白与其冠状动脉病变严重程度的相关性研究

张甜甜 安军 李伟 凌宏威 李树法

(1.徐州医科大学研究生学院 徐州医科大学附属医院内分泌与代谢性疾病科，江苏 徐州 221000； 2.解放军总医院第三医学中心内分泌科，北京 100089； 3.徐州医科大学临床医学院，江苏 徐州 221000； 4.徐州医科大学附属临沂医院内分泌与代谢性疾病科，山东 青岛 266000； 5.青岛大学附属医院内分泌与代谢性疾病科，山东 青岛 266000)

目前，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一个主要的公共卫生问题，据估计，到2030年，患有T2DM的人数将增加70%，总数将达到4.39亿[1]。根据中国慢性疾病和危险因素监测研究，估计中国成人中糖尿病和前驱糖尿病的总体患病率分别为10.9%和35.7%。与健康个体相比，患有T2DM的人群罹患心血管疾病的风险更高，T2DM患者的心血管疾病风险增加了2～4倍[2]。并且对于已在临床上表现为动脉粥样硬化的患者，其不良后果的风险会更大。因此，迫切需确定和开发最有效的预防策略，以降低T2DM患者的心血管风险[3]。血脂异常的T2DM患者具有更高的心血管疾病风险[2]。与胰岛素抵抗相关的T2DM通常伴有特定的脂质异常[3]，其特征是甘油三酯(TG)水平升高，小而密低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein,sdLDL)水平升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低[4]。虽然低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)仍是诊断和监测T2DM患者血脂异常的目标[5]。但有研究表明，LDL-C颗粒的亚组分，特别是sdLDL与冠心病(coronary heart disease，CHD)的相关性比LDL-C浓度更强[6]。现通过研究sdLDL在T2DM伴CHD患者中与冠状动脉严重程度进行探索，旨在为该类人群的治疗及预后提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年9月—2020年5月于徐州医科大学附属医院就诊的470例连续的不相关患者因可疑CHD接受了冠状动脉造影检查。其中，175例T2DM合并CHD患者和295例单纯CHD患者。收集患者首次入院时的一般病例资料、冠状动脉造影结果以及血脂、血糖和糖化血红蛋白等生化指标。该研究得到了徐州医科大学附属医院伦理委员会的批准。纳入标准：(1)根据2017年版《中国2型糖尿病防治指南》[7]诊断为T2DM的患者;(2)CHD的诊断标准：经冠状动脉造影证实至少有1支冠状动脉直径狭窄≥50%。排除标准：(1)1型糖尿病及继发性糖尿病；(2)合并糖尿病急性并发症(糖尿病酮症酸中毒、糖尿病非酮症性高渗性昏迷)和微血管并发症(肾脏病变、视网膜病变和周围神经病变)；(3)肾功能或肝功能不全、重大瓣膜疾病、心肌炎、恶性疾病、低血糖和昏迷的患者；(4)长期服用降脂药物。使用Gensini评分系统评估CHD患者的严重程度。在该系统中，冠状动脉管腔狭窄<25%为1分，25%～50%狭窄为2分，51%～75%狭窄为4分，76%～90%狭窄为8分，91%～99%狭窄为16分，完全闭塞为32分。然后，再根据不同冠状动脉分支确定相应系数，例如，左主干为5，左前降支(LAD)近端和左回旋支(LCX)近端为2.5，LAD中间和LCX中间为1.5，LAD远端和LCX远端和右冠状动脉的近端、中间和远端均为1。第一对角支为1，第二对角支为0.5。Gensini分数由所有冠状动脉的分数之和计算得出。

1.2 方法

收集研究对象的临床资料，包括一般资料：年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压史、体重指数(BMI)、糖化血红蛋白(HbA1c)、收缩压(SBP)和舒张压(DBP)。实验室检查指标：LDL-C、HDL-C、sdLDL、总胆固醇(CHOL)、TG、载脂蛋白A1(ApoA1)、载脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白a[Lp(a)]、ApoB/ApoA1、非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)、尿酸(UA)、空腹血糖(FBG)、胱抑素C(CysC)和高敏C反应蛋白(hs-CRP)。冠状动脉造影结果指标：Gensini评分。

1.3 统计分析

2 统计结果

2.1 T2DM合并CHD组和单纯CHD组患者的一般临床特征比较

两组患者临床特征比较结果见表1。两组患者性别、吸烟、饮酒和高血压史人数所占比例经χ2检验结果显示，两组患者性别和饮酒人数所占比例差异均无统计学意义(P>0.05)，T2DM+CHD组患者吸烟、高血压史人数所占比例均明显高于CHD组，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组患者年龄、BMI、SBP、DBP、UA、CysC、CHOL、HDL-C、non-HDL-C、ApoA1、ApoB、ApoB/ApoA1经独立样本t检验结果显示，两组患者年龄、BMI、SBP、DBP、UA、CysC、CHOL和HDL-C差异均无统计学意义(P>0.05)，T2DM+CHD组患者的non-HDL-C、ApoB和ApoB/ApoA1均明显高于CHD组，ApoA1明显低于CHD组，差异均有统计学意义(P<0.05)。FBG、TG、LDL-C、Lp(a)、sdLDL、HbA1c、hs-CRP和Gensini评分经Mann-WhitneyU检验结果显示，两组患者LDL-C和hs-CRP水平差异均无统计学意义(P>0.05)，T2DM+CHD组患者的FBG、TG、Lp(a)、sdLDL、HbA1c和Gensini评分均明显高于CHD组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者临床特征比较

2.2 T2DM合并CHD组患者冠状动脉Gensini评分偏高的影响因素分析

根据Gensini评分的中位数，将T2DM伴CHD患者分为两组：Gensini评分低组(<74分，n=87)和Gensini评分高组(≥74分，n=88)。两组患者临床特征比较结果见表2。两组患者性别、吸烟、饮酒和高血压史人数所占比例经χ2检验结果显示，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者年龄、BMI、SBP、DBP、UA、CysC、CHOL、HDL-C、non-HDL-C、ApoB/ApoA1经独立样本t检验结果显示，两组患者年龄、DBP、UA、CysC和CHOL差异均无统计学意义(P>0.05)，Gensini评分≥74分患者组BMI、SBP、non-HDL-C和ApoB/ApoA1均明显高于Gensini评分<74分组，HDL-C明显低于Gensini评分<74分组，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组患者FBG、TG、LDL-C、Lp(a)、sdLDL、HbA1c和hs-CRP经Mann-WhitneyU检验结果显示，两组患者FBG、Lp(a)和hs-CRP水平差异均无统计学意义(P>0.05)，Gensini评分≥74分患者组TG、LDL-C、sdLDL和HbA1c均明显高于Gensini评分<74分组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者临床特征比较

2.3 影响冠状动脉Gensini评分偏高的逻辑回归分析

影响冠状动脉Gensini评分偏高的逻辑回归分析结果见表3。以冠状动脉Gensini评分是否≥74分为因变量，以单因素分析中有统计学意义的指标为自变量(包括BMI、SBP、TG、HDL-C、non-HDL-C、LDL-C、ApoB/ApoA1、sdLDL和HbA1c)，采用进入法建立二元逻辑回归模型。结果显示TG、ApoB/ApoA1、sdLDL和HbA1c在模型中均有统计学意义(P<0.05)，且均为影响冠状动脉Gensini评分偏高的影响因素(OR>1)。

表3 影响冠状动脉Gensini评分偏高的逻辑回归分析

2.4 T2DM合并CHD患者sdLDL与Gensini评分的相关性分析

T2DM合并CHD患者sdLDL与Gensini评分的相关性分析结果见图1。sdLDL与Gensini评分的相关性经Spearman相关性分析结果显示，sdLDL与Gensini评分之间存在明显的正相关(r=0.460，P<0.05)。

图1 sdLDL与Gensini评分的相关性

2.5 sdLDL与LDL-C评估T2DM合并CHD患者冠状动脉病变严重程度的对比分析

sdLDL和LDL-C评估Gensini评分偏高的ROC曲线见图2，分析结果见表4。sdLDL和LDL-C评估Gensini评分偏高的曲线下面积(AUC)分别为0.743和0.644，两指标的AUC经Z检验结果显示，sdLDL对应AUC明显高于LDL-C，差异有统计学意义(P<0.05)。说明sdLDL对Gensini评分偏高的预测价值明显优于LDL-C。

图2 sdLDL和LDL-C评估Gensini评分偏高的ROC曲线

表4 sdLDL和LDL-C评估Gensini评分偏高的ROC曲线

3 讨论

本研究通过使用Gensini评分来评估CHD患者冠状动脉病变的严重程度，比较有无T2DM的患者之间冠状动脉病变的严重程度，探讨影响T2DM患者冠状动脉病变严重程度的影响因素。该研究的主要发现是：(1)T2DM+CHD组sdLDL高于单纯CHD组[T2DM+CHD：1.06(0.66，1.50)；CHD：0.87(0.58，1.23)，P=0.008]。(2)sdLDL是Gensini评分评估T2DM伴CHD患者其冠状动脉病变严重程度的影响因素(OR4.039，95%CI1.653～9.867，P=0.002)。(3)在T2DM伴CHD患者中，sdLDL与Gensini评分之间存在明显的正相关(r=0.046，P<0.05)。(4)在T2DM伴CHD患者中，sdLDL对Gensini评分偏高的预测价值明显优于LDL-C(AUC分别为0.743和0.644，P=0.018)。目前的研究数据表明，在T2DM合并CHD患者的治疗及评估中，应注重血脂异常，尤其是sdLDL的异常。

根据1959年发表的《弗雷明汉心脏研究》，胆固醇水平首次被确认为心血管危险因素。据了解，血脂参数与早期动脉粥样硬化相关[8]。尽管HDL-C浓度降低和高甘油三酯血症在T2DM性心血管并发症的发展中的作用已得到充分证明[9]。血脂异常、高水平的LDL-C和/或低水平的HDL-C，是已确定的冠状动脉疾病的危险因素，可诱发内皮细胞功能障碍并损害侧支血管的生长[10]。脂蛋白是一种异质性颗粒，大量证据表明，LDL-C和HDL-C的不同亚类可能具有不同的动脉粥样硬化风险[11]。LDL-C不是结构上均一的实体，而是由大小、密度、电荷以及脂质和载脂蛋白含量不同的颗粒组成[12]。LDL-C颗粒可分为两种截然不同的表型：表型A，体积较大和浮性较强的LDL-C颗粒[大而轻低密度脂蛋白(lbLDL)]比例较高；表型B，体积较小和密度较大的LDL-C颗粒(sdLDL)占主导地位[13]。

近年来，sdLDL对T2DM患者CHD严重程度的影响越来越受到关注，一些研究表明，sdLDL可能比lbLDL颗粒有更强的致动脉粥样硬化潜力。尚不清楚sdLDL与T2DM患者CHD严重程度相关的潜在机制。可能的机制包括：与lbLDL相比，sdLDL更易发生跨上皮转运[14]，更易被氧化[15]，更易糖基化，内皮屏障渗透潜力更强[16]，与LDL-C受体的结合亲和力较低[17]，诱导炎症反应等[18]。最新的研究发现较高浓度的sdLDL与较高的CHD风险相关[19]。在由Koba及其同事进行的横断面研究中，评估CHD患者冠状动脉病变严重程度时，sdLDL水平优于LDL-C水平[20]，这与本研究结果一致，正如sdLDL水平更高，伴有T2DM的CHD患者的冠状动脉狭窄程度高于无T2DM的CHD患者。更重要的是，sdLDL浓度可独立于LDL-C浓度而变化[21]。有研究表明，在患T2DM的CHD患者中，sdLDL不仅与其冠状动脉病变的严重程度有关，更与冠状动脉病变血管数量及狭窄程度相关[22]。另外，对T2DM和糖尿病前期患者进行的一项前瞻性研究表明，sdLDL比例(通过梯度凝胶电泳测量)可预测内膜中层厚度和胰岛素抵抗的增加[23]，这进一步加重了T2DM合并CHD患者的心血管风险。

综上所述，sdLDL与T2DM伴CHD患者的冠状动脉病变严重程度密切相关，且sdLDL水平越高，Gensini评分越高，T2DM伴CHD患者的冠状动脉病变越严重。总之，与传统脂质谱相结合，应鼓励对sdLDL进行测量甚至评估，以作为常规血脂项目筛查，血浆sdLDL水平升高可评估T2DM伴CHD患者的心血管风险，但由于本研究样本量小且为回顾性研究，仍需更大样本量或前瞻性研究进一步证实。