利妥昔单抗治疗视神经脊髓炎谱系疾病的应用方案研究进展

刘乃榕 崔萍萍 张美妮

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)及其谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSDs)，是一种病变可同时或相继累及视神经和脊髓的严重中枢神经系统(central nervous system，CNS)自身免疫疾病。2004年Lennon等[1]检测到针对星形胶质细胞足突上水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP-4)的自身抗体对该疾病的诊断具有特异性。NMOSD多次复发可能会对CNS造成损伤，导致失明、肢体瘫痪、神经源性呼吸衰竭、心搏骤停甚至死亡等不良预后，造成患者生活质量下降[2]。利妥昔单抗(rituximab，RTX)是一种针对B淋巴细胞表面CD20分子的人-鼠嵌合单克隆抗体，通过剔除外周循环中CD20+B细胞达到延缓NMOSD复发的目的。目前有关RTX临床治疗NMOSD尚无统一用药方案。现就RTX在NMOSD治疗中应用方案及疗效等进行综述。

1 参考B细胞淋巴瘤治疗

1.1 用药方案RTX的B细胞剔除疗法最初被用于治疗非霍奇金淋巴瘤，后被逐渐应用于自身免疫性疾病的治疗。自2005年Cree等[3]首次报道了RTX治疗8例NMOSD患者可预防复发的疗效后，许多研究结果表明RTX治疗NMOSD可减少年复发率(ARR)，改善扩展残疾状态量表(expanded disablity statuts scale，EDSS)评分及减少MRI T2 病灶数[4]。《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊疗指南》2016版也将RTX列入NMOSD序贯(免疫抑制)治疗一线用药[5]，这些研究用药方案多参考B细胞淋巴瘤治疗(表1)。

1.2 疗效及安全性目前较多研究沿用了RTX治疗B细胞淋巴瘤的方案治疗NMOSD。Gao等[8]对26项RTX治疗NMOSD相关研究进行荟萃分析显示，经RTX治疗后平均ARR降低1.56次/年，EDSS评分平均降低1.16分。其中62.9%的患者在随访期间未复发，16.46%的患者出现不良反应。Tahara等[9]通过观察日本38例NMOSD患者发现，RTX治疗组患者无复发，安慰剂对照组37%者复发。Kim 等[6]根据监测外周血CD27+记忆B细胞比值决定再治疗时机发现，93%的患者在RTX治疗后24个月内复发率明显降低，97%的患者残疾得到改善或稳定，且未观察严重不良反应，两组不同诱导方案组间有效性及安全性无统计学差异(表1)。但Novi等[7]对119例经RTX治疗的NMOSD患者进行回顾性分析发现，诱导方案B组和维持方案A组的疾病活跃度有增加趋势，而维持方案B组患者无复发(表1)。由此可见，参考RTX治疗B细胞淋巴瘤剂量的方案治疗NMOSD缓解期有效，但其长期利益和安全性仍有待确定，在诱导剂量相同的情况下，不同的诱导方案及维持方案对治疗的有效性及安全性是否存在影响仍需进一步证实。

表1 RTX治疗NMOSD常见治疗方案(参考RTX治疗B细胞淋巴瘤的用药方案)

对于一部分反复复发、经糖皮质激素(glucocorticoid，GC)或静脉用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)治疗仍无法有效缓解的难治性NMOSD患者，在急性期给予GC及IVIG治疗的基础上联合RTX治疗，患者EDSS评分及MRI病灶数目较未联合RTX治疗的对照组明显下降[10]。张隽等[11]对5例难治性NMOSD患者给予中位数为52个月的随访研究结果显示，经RTX治疗后5例患者的EDSS和ARR均有降低，且无严重不良反应发生。提示RTX对改善难治性NMOSD患者神经功能及防止病情复发有积极意义，急性期加用RTX对减轻疾病残疾进展可能有一定作用。

安全性方面，有研究提出长期使用RTX治疗神经炎性疾病可能导致迟发性中性粒细胞减少症[12]、继发性抗体缺乏症(低丙种球蛋白血症)等[13]。Vollmer等[14]对美国使用RTX治疗的多发性硬化(MS)、NMOSD及相关疾病的共1000例患者进行随访观察发现，RTX治疗的有关严重不良反应(serious adverse effect，SAE)发生率很低，通过对B细胞耗竭治疗相关指标的持续监测，可能会降低严重感染的风险。另有1例针对NMOSD患者的个案报道显示，接受连续4周RTX治疗2个月后，患者被诊断为RTX诱导的间质性肺炎[15]。此外，1例30岁髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glyco-protein，MOG)抗体相关疾病患者使用RTX治疗3年后发生自限性脑膜炎、暴发性心肌炎，最终被证实死于慢性隐匿性柯萨奇病毒B4慢性感染[16]，尽管此患者并非NMOSD患者，但RTX应用于中枢神经系统脱髓鞘疾病时仍要警惕柯萨奇病毒等非常见病原菌感染及机会感染情况。

1.3 监测指标目前大部分研究认为，当外周血中CD19+B细胞低于外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMCs)的1%时为B细胞耗尽，但B细胞耗竭治疗后重新繁殖的时间存在个体差异[17]。许多患者临床复发发生于该治疗目标以下。Cabre等[18]及 Radaelli等[19]均曾报道了数例低于该目标的临床复发。因此，CD19+B细胞低于PBMC的1%对于预测NMOSD复发可能不够敏感。

记忆B细胞在受到抗原再次刺激时可产生大量的抗体。Kim等[20]提出，外周血中记忆B细胞的耗竭与对RTX的临床反应有关，即使CD19+B细胞占PBMC的比例低于1%，也可能会出现高于阈值的记忆B细胞，这也可能导致不完全的临床反应或复发。Kim等[21]对接受RTX治疗至少7年的NMOSD患者进行研究，结果表明相对于CD19+B细胞，CD27+记忆B细胞的耗竭可能是反映RTX有效应答更可靠的生物标志物。

2 小剂量RTX治疗NMOSD

国内多项研究采用小剂量RTX治疗NMOSD，具体方案不尽相同，主要方案见表2。

表2 国内主要采用小剂量RTX治疗NMOSD的用药方案

2.1 小剂量RTX治疗NMOSDZhang等[25]研究发现，接受小剂量RTX治疗的NMOSD患者ARR和EDSS评分较治疗前明显下降，26例(83.9%)患者在随访中无复发；与硫唑嘌呤对照组比较，小剂量RTX治疗在减少NMOSD复发和改善疾病症状方面有效性更高。另有研究结果显示，NMOSD患者于急性期采用GC及IVIG治疗的基础上联合小剂量RTX序贯治疗后，其ARR及EDSS评分较未联合RTX治疗的对照组降低[26]；王均清等随访观察显示，RTX治疗后患者差眼平均矫正视力明显提升，平均EDSS评分、ARR均有降低，但对最佳眼平均矫正视力改善意义不大[22]。上述研究提示，小剂量RTX治疗 NMOSD患者有效且安全性较好，在急性期治疗基础上给予小剂量RTX序贯治疗可能对改善疾病残疾进展有效，对改善患者视力亦有一定疗效，对改善患者生活质量具有较大意义。

2015年Li等[27]观察了19例反复多次接受100 mg RTX治疗的NMOSD患者，并对他们是否产生抗利妥昔单抗抗体(anti-rituximab antibodies，ARA)进行酶联免疫分析发现，ARA阳性患者占36.9%(7/19)；无论是ARA阳性还是阴性患者，经RTX治疗后其ARR和EDSS评分均有改善且两组间比较无统计学差异；但ARA阳性患者的药物回输频率更高，这也为使用RTX时的监测提出了新的方向。

2.2 减量用药方案俞海等[23]对RTX减量用药方案治疗NMOSD进行研究(表2)，接受减量RTX治疗的患者ARR明显降低，全部患者均未严重不良反应，主要不良反应为乏力和嗜睡，提示减量RTX疗法是治疗NMOSD有效且安全性较高的方法之一。

2.3 其他小剂量RTX用药方案Lu等[24]对20例NMOSD患者进行长期随访，这些患者用药剂量和间隔时间差异很大，随访结果显示，20例患者无复发率为55%，有4例感染，包括肺部和泌尿系感染，严重程度从轻到重不等。证实了小剂量RTX治疗中国成年NMOSD患者的长期疗效和安全性。

3 儿童用药方案及疗效

RTX用于儿童NMOSD治疗的研究相对较少，目前被广泛接受的是沿用B细胞淋巴瘤治疗方案，后续给药频率根据检测CD19+B细胞比例决定。Nosadini等[28]对16例NMOSD患儿随访观察显示，经RTX治疗后患儿ARR明显降低。付卓等[29]给予5例接受GC及IVIG治疗后依旧复发的NMOSD患儿RTX治疗，总疗程1.5～2年，经随访，患儿用药后ARR及改良Rankin量表评分较用药前下降，4例患儿NMOSD病情得到有效控制，1例病情出现复发，无明显不良反应出现。提示RTX对儿童NMOSD可能是一种安全有效的缓解期治疗方案。

4 问题及展望

综上所述，RTX能有效缓解NMOSD病情发展，对临床医生和患者而言是一种有效的药物选择，但对于RTX用药时机、最佳用药剂量和用药持续时间仍有待探讨，参考B细胞淋巴瘤治疗方案疗效确切，但大剂量RTX治疗可能产生低中性粒细胞血症、严重感染等不良反应，较低剂量RTX治疗NMOSD尚缺少大样本的临床研究。国内许多研究提示低剂量RTX治疗有效，但对于病情较重及体表面积较大的患者，较低剂量RTX能否有效删除B细胞也值得讨论。在监测指标方面，目前多以CD19+B细胞占PBMC的比例作为监测指标，但CD27+记忆B细胞对B细胞耗竭治疗的监测作用及对RTX应用的指导意义亦十分重要。ARA的产生对使用RTX治疗NMOSD期间生物学监测指标也提出新的方向。几项长期随访研究提示持续有效的B细胞耗竭治疗后，患者的重复用药周期逐渐延长，能否逐渐减量甚至停止RTX治疗也是需要探讨的问题。为了进一步了解应用RTX治疗NMOSD的长期效益和药品安全，寻找更有效的生物标记来明确用药患者的药物活性，制定对NMOSD不同病情进展程度患者的最佳治疗方案，我们仍需要对更多的患者进行长期有效的临床评估，以此来更好地制定不同患者的个体化用药方案，提高患者生活质量及社会效益。