血清游离前列腺特异性抗原/总前列腺特异性抗原比值联合糖类抗原19-9在鉴别前列腺癌与前列腺良性病变中的价值

何 丽，杨明学，李宝林，万 红

(1.四川省合江县人民医院医学检验科，四川 泸州 646200；2.西南医科大学附属医院检验部，四川 泸州 646000)

前列腺疾病可细分为良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)和前列腺癌(Prostatic cancer，PCa)，均是中老年男性的常见病症，其中BPH属于良性病变，患者主诉排尿不畅，最终会对肾功能造成影响；而PCa属恶性病变，早期无明显症状，晚期患者伴随肿瘤骨转移，严重影响其生活质量[1～3]。前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)是前列腺管及腺泡上皮细胞分泌的脏器特异性标志物，是鉴别PCa的关键性指标之一[4，5]。值得注意的是，早期PCa与BPH患者的PSA水平存在重叠灰度区，导致非必要性的前列腺穿刺活检[6]。BPH和PCa的早期鉴别与对症治疗对于改善患者预后而言非常关键。因此，本研究选择fPSA>4 ng/mL的前列腺疾病患者作为研究对象，探讨血清游离PSA(Free PSA，fPSA)/总PSA(Total PSA，tPSA)和联合糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)对前列腺疾病的鉴别价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2019年5月至2020年10月合江县人民医院收治的109例前列腺疾病患者，纳入标准：①PSA初测及间隔3 d检查结果均>4 ng/ml，且抽血前未行直肠指检、前列腺按摩、前列腺穿刺、尿道及膀胱镜检查；②直肠指检未触及前列腺结节，影像学检查未提示前列腺癌；③在本院行前列腺电切术或前列腺穿刺活检，临床资料完整。排除标准：①存在严重凝血功能障碍；②有椎管麻醉禁忌证者；③严重肝肾功能障碍或不能有效控制的基础慢性疾病。年龄45～82岁[(67.21±6.13)岁]，其中既往合并饮酒史34例，高血压29例，糖尿病19例。

1.2 方法

1.2.1基本资料收集 回顾性分析所有患者的基本资料，包括：年龄、临床症状、入院时间、手术方法、治疗情况。

1.2.2实验室检验 收集全部患者入院时静脉血5 ml，取2 ml分离血清，使用全自动生化分析仪(日本日立公司，型号7060)，通过化学发光法检测tPSA、fPSA水平，试剂盒由深圳市新产业生物医学工程股份有限公司提供；通过放射免疫法检测血清CA19-9水平，反应杯和测试剂由Roch公司提供。

1.2.3影像学检查 采用VOLUSION730 EXPERT型彩色多普勒超声诊断仪(美国GE公司)，探头频率为6～12 MHz，经直肠观测前列腺情况，测量前列腺前后径，计算前列腺体积，前列腺体积=(左右径×上下径×前后径)×π/6。

1.2.4病理检测 入组患者行前列腺电切术，麻醉后取截石位，经尿道，利用等离子电切镜观察，以精阜为标志，将增生腺体沿包膜剥离至膀胱颈，仅在5、7点处于膀胱颈组织相连，迅速切碎，电凝止血点，吸出组织碎块，留置导尿管。术后再行前列腺穿刺，使用美国BARD公司活检枪和18 g穿刺活检针，按照前列腺6针穿刺法进行样本采集。将所有穿刺采集的前列腺标本送病理学检测。根据病理结果分为PCa组(n=21)和BPH组(n=88)。

1.3 观察指标①PCa组、BPH组血清tPSA水平分布情况；②PCa组、BPH组血清fPSA/tPSA和CA19-9水平比较；③fPSA/tPSA、CA19-9及二者联合鉴别PCa的效能分析；④影响PCa的多因素分析。

1.4 统计学方法应用SPSS 23.0统计学软件处理数据，计量资料以均数±标准差表示，行t检验；计数资料以率(%)表示，采用χ2检验；诊断效能的评估采用ROC曲线，以曲线下面积(AUC)评价fPSA/tPSA、CA19-9对PCa和BPH的鉴别价值，采用Logistic回归模型分析fPSA/tPSA和CA19-9对PCa的影响。P<0.05为差异统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清tPSA水平分布情况PCa组、BPH组受试者在4～10 ng/ml、10～20 ng/ml、20～30 ng/ml、≥30 ng/ml区间的分布情况比较，差异无统计学意义(χ2=1.206，P>0.05)，见表1。

表1 两组血清tPSA水平分布情况 [n(%)]

2.2 两组血清fPSA/tPSA和CA19-9水平比较PCa组fPSA、fPSA/tPSA、前列腺体积均低于BPH组，CA19-9高于BPH组(P<0.05)，两组tPSA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组血清fPSA/tPSA和CA19-9水平比较

2.3 fPSA/tPSA、CA19-9及二者联合鉴别PCa的效能分析以血清fPSA/tPSA<0.14为截断点，预测患者为PCa的AUC为0.826，95%CI 74.4%～90.9%；以血清CA19-9>31.55 μg/ml为截断点，预测患者为PCa的AUC为0.727，其95%CI 61.2%～84.2%；以fPSA<1.85 ng/ml为截断点，预测患者为PCa的AUC为0.760，95%CI下限63.9%～88.0%；fPSA+CA19-9和fPSA/tPSA+CA19-9预测患者为PCa的AUC为0.834和0.928，fPSA/tPSA+CA19-9的预测价值显著优于fPSA+CA19-9检测(Z=3.012，P<0.05)，见表3，图1。

图1 fPSA/tPSA、CA19-9及二者联合诊断PCa的ROC曲线

表3 fPSA/tPSA、CA19-9及二者联合鉴别PCa的效能分析

2.4 PCa的影响因素分析以病理结果为因变量，以上述有统计学意义项(fPSA/tPSA、CA19-9)作为自变量，参考ROC曲线截点值对上述因素进行赋值，fPSA/tPSA(>0.14=0，≤0.14=1)、CA19-9(≤31.55 μg/ml=0，>31.55 μg/ml=1)，并将其纳入Logisitic回归模型中，发现fPSA/tPSA≤0.14、CA19-9>31.55 μg/ml是影响PCa的独立危险因素(P<0.05)，见表4。

表4 PCa的影响因素分析

3 讨论

PCa作为男性多发的恶性肿瘤疾病之一，在欧美国家中排男性肿瘤第二位，在我国的发病率亦呈升高趋势，PCa的早发现、早诊治，对延长患者生存期、提升生存质量方面意义重大[7～10]。PSA是前列腺疾病的诊断的指导性血清指标，健康男性的PSA仅存于精液中，当前列腺出现炎症、BPH、PCa等疾病导致其结构屏障受损，大量PSA将透过屏障进入血液，引起外周血fPSA含量迅速升高，而直肠指检、前列腺穿刺等操作也会刺激PSA水平上升[11]。

PSA血清正常范围为0～4 ng/ml，一般将PSA>4 ng/mL作为PCa的筛选依据，值得注意的是，PSA并不具有疾病特异性，20%～50%的BPH患者血清PSA也会超出正常范围，对此类患者行前列腺穿刺活检术将增加其心理和生理痛苦[12]。本研究针对PSA水平处于灰度区间的前列腺疾病患者展开，探讨fPSA/tPSA联合CA19-9在早期PCa与BPH鉴别中的应用价值。血清中PSA以结合状态和自由状态存在，其比例在不同的前列腺疾病中存在差异，游离PSA主要由良性前列腺细胞产生，当腺体发生癌变时，tPSA水平显著升高，fPSA相对稳定，这也是前列腺疾病患者fPSA/tPSA比值存在差异的原因。本研究选取的PCa组、BPH组受试者在tPSA各区间的分布情况及tPSA水平比较均未见显著差异，而PCa组fPSA、fPSA/tPSA、前列腺体积均显著高于BPH组，CA19-9显著低于BPH组，以上结果提示，tPSA水平处于灰度区间的前列腺疾病患者的fPSA/tPSA、CA19-9可能对于疾病鉴别中有一定实用价值，考虑原因为①BPH则通过增加前列腺体积导致血清PSA升高，PCa能直接增高血清PSA含量，其对前列腺体积影响作用较小，导致两类患者fPSA出现差异；②CA19-9作为恶性肿瘤标志物，由癌细胞分化所产生，在正常人血清含量极微。

既往研究[13]指出结合tPSA、fPSA/tPSA及前列腺特异性抗原密度水平共同鉴别PCa与BPH的效果较好。又有研究[14]认为血清CA19-9及其它肿瘤标志物在PCa的诊断、病情评估中具有较高的应用价值。本研究通过ROC曲线分析fPSA/tPSA、CA19-9、fPSA对PCa、BPH的鉴别能力可知，fPSA/tPSA+CA19-9的AUC为0.928，预测价值显著优于fPSA+CA19-9检测(P<0.05)。随后，本文将fPSA/tPSA、CA19-9、fPSA代入Logisitic回归分析发现PSA/tPSA≤0.14，前列腺疾病患者为PCa的风险增加9.131倍；CA19-9>31.55 μg/mL时前列腺疾病患者为PCa的风险增加的风险增加4.336倍。由于本文是回顾性研究，在病例选取上有一定的偏倚，有待进行多中心的前瞻性研究，继续探究fPSA/tPSA、CA19-9是否能成为鉴别PCa、BPH的独立因子。

综上所述，前列腺疾病患者血清fPSA、fPSA/tPSA、前列腺体积、CA19-9水平在PCa、BPH患者体内有显著差异，fPSA/tPSA联合CA19-9可为PCa、BPH的鉴别提供可靠的依据。