脑出血患者血清可溶性白细胞介素6受体动态变化及与脑损伤程度的关系

方志超

(安徽省宣城中心医院神经内科，安徽 宣城 242000)

脑出血是临床上较常见的脑血管疾病，占所有急性脑血管疾病的10%～30%[1]，发病迅速，且出血量较多的脑出血预后极差。脑出血的病理机制与炎症反应、免疫损伤、神经元损伤等关系紧密，而炎症反应在脑出血导致的继发性脑损伤中起到重要作用。研究表明[2]，继发性脑损伤的机制多为炎性信号通路激活、血脑屏障破坏等。白细胞介素6(Interleukin-6，IL-6)是由单核细胞、巨噬细胞产生的重要炎症因子，可溶性白细胞介素受体6(soluble interleukin 6 receptor，sIL-6R)[3]则是在免疫细胞激活初期释放的多功能细胞黏附分子，产生机制通常认为是细胞膜上的IL-6经蛋白酶水解脱落而成，同时sIL-6R与IL-6对巨噬细胞的趋化作用可增加脑血肿周围的巨噬细胞，产生炎症反应，在继发性脑损伤中具有十分重要的作用。目前关于脑出血患者IL-6、C反应蛋白等炎症因子的报道较多[4，5]，然而与sIL-6R相关的研究，国内外并不多见。本研究通过观察脑出血患者sIL-6R动态变化，分析其与脑损伤程度的关系，为脑出血的临床治疗提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年7月至2020年11月我院收治的90例脑出血患者为脑出血组，纳入标准：①符合脑出血的临床诊断标准[6]；患者经CT检查颅内异常，确诊为脑出血。②入院时GCS<12分。排除标准：①合并其他恶性肿瘤疾病；②患严重器官系统疾病；③患有脑疝；④合并凝血功能障碍及血液学疾病。同时根据格拉斯哥昏迷(GCS)评分将脑损伤程度[7]分为中轻度组(>9分)和重度组(<9分)，根据出血量[8]分为小量组(<15 ml)、中量组(15～30 ml)和大量组(>30 ml)，另选取同期30例健康体检受试者为正常组。脑出血组男51例，女39例，年龄(59.35±20.77)岁，体质量(22.23±3.71)kg/m2；正常组男18例，女12例，年龄(57.64±19.86)岁，体质量(22.48±3.04)kg/m2，两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法分别于患者脑出血后12 h及3、5、7天清晨抽取患者肘静脉血4 ml，低速离心机(中科中佳，SC-3616)于室温中1500 r/min离心20 min，取上清，低温保存，采用双抗夹心法检测sIL-6R水平。

1.3 统计学方法采用SPSS 20.0统计学软件分析数据。计量资料组间比较采用t检验，多组间比较采用F检验；计数资料比较采用χ2检验；重复测量数据比较采用重复测量方差分析；采用ROC曲线分析血清sIL-6R水平对中轻、重度脑损伤患者的临床鉴别价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脑出血组与正常组不同时间sIL-6R水平比较

不同时间脑出血组sIL-6R水平均高于正常组；脑出血组第3、5、7天sIL-6R水平均低于12 h(P<0.05)，见表1。

表1 脑出血组与正常组不同时间sIL-6R水平比较 (ng/L)

2.2 不同病情患者脑出血后不同时间sIL-6R水平比较重度组sIL-6R水平高于中轻度组(P<0.05)；病情程度与脑出血时间存在交互效应，随着时间延长，sIL-6R水平呈动态变化，重度组变化幅度更明显(P<0.05)，见表2。

表2 不同病情患者脑出血后不同时间sIL-6R水平比较 (ng/L)

2.3 不同出血量患者脑出血后不同时间sIL-6R水平比较大量组sIL-6R水平高于中量组、小量组(P<0.05)；出血量和脑出血时间存在交互效应，随着时间延长，sIL-6R水平呈动态变化，大量组变化幅度更明显(P<0.05)，见表3。

表3 不同出血量患者脑出血后不同时间sIL-6R水平比较 (ng/L)

2.4 脑出血3天血清sIL-6R水平对中轻度、重度脑损伤的鉴别价值脑出血3天血清sIL-6R水平鉴别中轻度、重度脑损伤的曲线下面积(AUC)为0.789(95%CI：0.691～0.868，P<0.001)，界值为888.13 ng/ml，敏感度与特异度为64.29%、80.00%，见图1。

图1 脑出血3天血清sIL-6R水平对中轻度、重度脑损伤的鉴别价值

3 讨论

脑出血是一种严重的急性脑血管疾病，病死率、致残率较高，严重威胁患者的生命健康。脑损伤是脑出血主要损伤机制之一，主要由血肿占位、压迫、脑水肿和血脑屏障破坏所造成。有研究表明sIL-6R是IL-6R经裂解后产生，同时sIL-6R与IL-6R的复合物与受体亚基结合，形成反信号传导过程，有效发挥生物学作用，并促进炎症反应的产生[9]，而炎症反应在脑损伤的整个过程都起到关键作用。另外较早前的报道显示[10]，sIL-6R的含量变化与脑损伤的程度、范围相关，同时sIL-6R可作为检测脑卒中与中风患者的血液标记物。因此本研究在此前提下，探讨脑出血患者血清sIL-6R动态变化与脑损伤程度的关系。

李介华等[11]在不同时间脑出血患者sIL-6R动态变化的研究中发现，脑出血后1 d sIL-6R水平达到最高，之后仍保持相对较高水平。与之类似，本研究发现，脑出血组出血量均高于正常组，且脑出血12 h出血量达到最高，之后下降，脑出血7天后出血量有所回升。另外，本研究结果显示，不同病情脑出血患者脑出血第3、5、7天sIL-6R水平均低于脑出血12 h的水平；不同脑出血时间中轻度组sIL-6R水平均低于重度组，提示不同程度脑出血患者sIL-6R水平有明显差异；此外，本研究在对不同出血量脑出血患者的sIL-6R水平进行观察，发现各组患者脑出血第3、5天sIL-6R水平均低于脑出血12 h的水平；不同脑出血时间小量组sIL-6R水平均低于中量、大量组的水平，提示出血量不同的脑出血患者sIL-6R表达水平存在差异。推测原因，可能是脑出血12 h导致颅脑损伤，血脑屏障受损导致炎症反应，因而炎性因子大量分泌，进而IL-6水平上调，而sIL-6R需和IL-6结合，形成sIL-6R/IL-6复合物，与识别信号转导成分相结合，才发挥生理作用，所以脑出血患者的sIL-6R在初期同样维持较高水平。而目前关于脑出血患者的sIL-6R水平相关研究较为少见，与IL-6的相关研究则较多，杨祥等[12]在老年急性脑出血的报道中发现，脑出血24 h及3、7、14天时患者的IL-6明显高于对照组，且呈上升趋势；张极星等[13]则指出，急性期脑出血患者IL-6水平在出血之后有所上升，但出血14天IL-6水平低于第1、3、7天水平，与本研究结果基本一致。至于脑出血患者的sIL-6R水平动态变化原因，今后仍需进一步深入探讨。

临床研究表明[14]，继发性脑损伤的产生机制较为复杂，脑出血后分泌大量炎症因子，导致脑水肿，而水肿部位会聚集大量中性粒细胞，释放细胞因子，进一步加重脑损伤程度。近年来有报道指出[15，16]，脑出血量大小与血清C反应蛋白、IL-6等炎性因子均有较为显著的相关性。但脑出血与sIL-6R水平的相关性研究，鲜有报道。而本研究使用ROC曲线分析脑出血患者出血3天时血清sIL-6R水平对中轻度、重度脑损伤的鉴别效能，AUC为0.789，敏感度与特异度为64.29%、80.00%，提示脑出血第3天血清sIL-6R水平具有较好鉴别中轻、重度脑损伤的价值，临床上可作为脑出血患者脑损伤病情变化的预测手段。

综上所述，脑出血患者脑出血后sIL-6R水平明显升高，之后呈动态变化，且不同程度、不同出血量脑出血患者sIL-6R水平有明显差异，脑出血第3天sIL-6R水平可较好鉴别中轻、重度脑损伤，临床上可对此进行有效监测，以期为脑出血病情严重程度和预后的判断提供较好的帮助。