18F-FDG PET/CT 代谢参数对胆管癌的预后评估价值

来瑞鹤，周文婧，耿羽智，蒋 冲，滕 月，何 健

（1.南京大学医学院附属鼓楼医院核医学科，江苏 南京 210008；2.南京医科大学第二附属医院核医学科，江苏 南京 210011）

胆管癌是起源于胆管上皮细胞的恶性侵袭性肿瘤，其中90%以上为腺癌；根据肿瘤位置可分为肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝外胆管细胞癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC）［1］。近几年，亚洲人胆管癌的发病率和死亡率显著增加［2-3］，5 年的总体存活率仅15%～40%［4］。手术是唯一长期延长患者生存机会的治疗方法［5］，但多数患者发现时已为晚期，可切除率很低［6］。由于大多数胆管癌患者并无可识别的预后危险因素［7］，因此，探索有效的预后危险因素对预测疾病的转归意义重大。

18F-脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT 是一种无创成像方式，比CT 和MRI 更能准确地早期检测肿瘤、识别隐匿性转移病灶［8］。目前，最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）已成为评估肿瘤病灶葡萄糖代谢水平的常用指标，大多数18F-FDG PET/CT 研究都使用SUVmax单一指标评估肿瘤的代谢情况［9-10］。然而，SUVmax仅代表肿瘤代谢最活跃的部分，不能反映肿瘤的总体代谢情况。Biehl 等［11-12］提出可使用肿瘤代谢体积（metabolic tumour volume，MTV）和肿瘤糖酵解负荷（total lesion glycolysis，TLG）克服SUVmax的局限性。目前，全身MTV 和全身TLG对胆管癌患者预后的研究报道较少。本研究旨在评估肿瘤基线18F-FDG PET/CT 的代谢参数对胆管癌的预后评估价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017 年1 月至2019 年12 月在南京大学医学院附属鼓楼医院就诊的胆管癌患者41 例。纳入标准：①经病理确诊；②术前行基线18F-FDG PET/CT，且与病理确诊时间间隔＜1 个月，检查前未接受放疗、化疗或其他全身系统性治疗。排除标准：①失访（7 例）；②数据不全（2 例）；③距离行基线18F-FDG PET/CT 时间＜6 个月（3 例）。最终纳入胆管癌患者29 例，男12 例，女17 例；年龄42～82 岁，中位年龄64 岁，≥60 岁20 例（68.97%）。收集患者的性别、年龄、糖类抗原19-9（CA19-9）、癌抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、肿瘤位置、美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8 版TNM 分期［11-12］及治疗方式等信息。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 仪器与方法 采用Philips GEMINI GXL PET/CT。扫描参数：120 kV，120 mA，层厚5.0 mm，层距5.0 mm。检查前患者均空腹＞6 h，静脉注射18F-FDG（江原安迪科公司生产，放射化学纯度＞95%）前空腹血糖≤10.0 mmol/L，剂量5.18×106Bq/kg 体质量。45 min 至1 h 后采集全身图像，先行CT 定位扫描，后行PET 扫描，采用三维采集模式，扫描范围自颅顶至股骨中下段，共9～10 个床位，采集时间为1.2 min/床位；应用CT 数据进行衰减校正，经迭代法重建，最终获得横断面、矢状面、冠状面CT、PET 及PET/CT 融合图像。

1.3 图像分析 由2 位有PET/CT 诊断经验的核医学医师独立阅片。在MEDEX 工作站对病灶进行勾画，以临界值为40% SUVmax的体素为边界［13］，勾画出每个病灶的MTV，每个病灶的MTV 之和为全身MTV。TLG 为ROI 内的平均标准摄取值（SUVmean）与MTV 的乘积，勾画后由系统自动得出结果，每个病灶的TLG 之和为全身TLG。

1.4 治疗方法 29 例患者中，单纯手术2 例；单纯化疗（吉西他滨联合奥沙利铂）5 例；单纯放疗1 例；联合治疗10 例，其中化疗联合手术治疗6 例，化疗联合PD-1 单抗治疗4 例；其他治疗11 例，其中肝移植4 例，对症治疗7 例。随访期间，依据影像学检查判断疾病是否进展，对可疑病变进行活检。

1.5 随访及分组 随访3～52 个月，中位随访时间11 个月。随访期为患者确诊至最后一次临床回顾的时间。以SUVmax、全身MTV 和全身TLG 的最佳阈值为界，分为小于阈值组与大于等于阈值组，比较组间总生存期（确诊至死亡时间）。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计软件对数据进行分析。根据ROC 曲线计算最佳SUVmax、全身MTV、全身TLG 的临界值。小于阈值组与大于等于阈值组组间总生存期的差异行Kaplan-Meier 法及Log-rank 检验。采用单因素分析法评估PET 参数和临床变量的预后意义。采用Cox 比例风险模型多因素分析评估PET 参数是否为总生存期的独立预后危险因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征 29 例患者中，ICC 8 例（27.6%），肝门部胆管癌17 例（58.62%），远端胆管癌4 例（13.79%）。25 例（86.21%）血清CA19-9 升高≥27 kU/L，3 例（10.34%）血清CEA 升高（≥10 μg/L），8 例（27.59%）血清CA125 升高（≥30.2 kU/L）。TNM 分期Ⅰ～Ⅱ期8 例（27.59%），Ⅲ～Ⅳ期21 例（72.41%）。随访期间14 例（48.28%）死亡。

2.2 生存分析 PET 代谢参数预测胆管癌患者总生存期的ROC 曲线分析结果见表1，SUVmax、全身MTV 和全身TLG 的最佳阈值分别为3.77、11.45 cm3和20.52。

表1 PET 代谢参数预测胆管癌患者总生存期的ROC 曲线分析

小于SUVmax、全身MTV 和全身TLG 阈值患者的1 年生存率分别为50.00%（3/6）、50.00%（4/8）、66.67%（4/6），死亡率分别为33.33%（2/6）、12.50%（1/8）、0（0/6）；大于等于阈值患者的1 年生存率分别为34.78%（8/23）、28.57%（6/21）、30.43%（7/23），死亡率分别为52.17%（12/23）、61.90%（13/21）、60.87%（14/23）。全身MTV 和全身TLG 小于阈值组与大于等于阈值组比较，总生存期差异均有统计学意义（χ2=4.33，P=0.037；χ2=5.32，P=0.012）；SUVmax小于阈值组与大于阈值组比较，总生存期差异无统计学意义（χ2=0.440，P=0.507）（图1～3）。

应用临床指标和PET 参数对总生存期进行单因素分析（表2），结果显示胆管癌患者的预后危险因素包括CA125≥30.2 kU/L、全身MTV≥11.45 cm3和全身TLG≥20.52。

将单因素分析有意义的变量（CA125、全身MTV和全身TLG）行多因素分析（表3）。Cox 风险模型多因素分析显示，全身MTV≥11.45 cm3和全身TLG≥20.52 均不是胆管癌患者预后的独立危险因素。

表3 29 例胆管癌患者预后危险因素的多因素分析

3 讨论

胆管癌是由具有胆管细胞分化特征的多种上皮肿瘤组成的实体瘤［6］。目前，国内18F-FDG PET/CT 在胆管癌中的应用主要在疾病的诊断、鉴别诊断及分期方面［14-16］，对于疾病预后评估的研究较少，且仅用PET 单一代谢参数SUVmax进行预后评估［17-18］。由于胆管癌的侵袭性快速生长方式和缺乏早期临床症状的特征，导致临床确诊时患者多已处于疾病晚期，及时判断该病预后可优化其治疗决策，提高患者的生活质量。

在临床诊疗中，SUVmax代表肿瘤细胞的代谢活跃度，并与其增殖相关，本研究单因素分析结果表明，SUVmax对胆管癌患者预后预测作用价值有限。Ikeno 等［19］研究了50 例ICC 患者发现，SUVmax并不能预测ICC 术后患者的预后，提示SUVmax预测ICC术后生存期的价值有限，这与本研究相似。但也有研究［1，20］表明，高SUVmax仍预示ICC 手术患者的不良预后。Sabate-Llobera 等［1］研究表明，ICC 与ECC 相比，病灶SUVmax明显升高（P=0.006），说明不同位置胆管癌的FDG 代谢有显著差异。此外，胆管癌具有肿瘤异质性且不同位置的胆管癌在临床病理方面不同［21］，这些因素都可能导致SUVmax在胆管癌患者疗效评估中的不一致性。

国际上越来越多的学者开始关注18F-FDG PET代谢参数MTV 和TLG 在肿瘤患者中的预后价值。但在我国，尤其是在胆管癌的预后研究中，MTV 和TLG的研究报道很少。已有文献报道在各种恶性肿瘤患者中，肿瘤代谢参数MTV 和TLG 能够比SUVmax更准确地评估预后［22-24］。本研究单因素分析结果显示，全身MTV 和全身TLG 均能预测疾病的总生存期；虽然多因素分析结果提示全身MTV 和全身TLG 不是评估胆管癌患者预后的最佳预测因子，但仍是重要预测因子，全身MTV 和全身TLG 越高，胆管癌患者死亡概率越高（P=0.037，0.021）；这与Ikeno 等［19］的研究结果相似，其团队研究发现全身MTV 和全身TLG 是50 例ICC 患者术后总生存期的重要预测因子。同时，Harimoto 等［25］研究也发现，术前全身TLG可能是肝切除术后ICC 患者有价值的预后因素。

CEA、CA125、CA19-9 作为胃肠道恶性肿瘤诊断及预后评估的关键指标，也被广泛应用于胆管癌的诊断中［26-27］，但在胆管癌预后研究中的应用相对较少。近期有研究分析了55 例肝细胞癌合并胆管癌患者的预后因子发现，升高的甲胎蛋白（AFP）和/或CA19-9 是长期生存的预后危险因素［28］。Zheng 等［29］研究了246 例接受根治性肝切除术的ICC 患者发现，一种新的由术前C 反应蛋白和CA19-9 水平组成的术前评分系统能有效预测ICC 患者术后生存。此外，Qiang 等［30］研究也表明，升高的CEA 是ICC 患者无病生存的重要预后指标，可用于评估ICC 的生物学行为和预后。而本研究显示，血清CA19-9 和CEA对预后的评估价值有限，但血清CA125 是胆管癌患者总生存期的预后因素。分析其原因：①本研究入组患者除17 例肝门部胆管癌患者外，还包括8 例ICC和4 例远端胆管癌患者，且仅3 例CEA 升高；②例数较少，仅29 例，可能导致假阴性结果。但本研究也发现，血清CA125 能够预测胆管癌患者的总生存期，目前国内外相关的研究较少，因此，在今后研究中，需收集大样本数据进一步探讨CA125 在临床中的预后价值，为胆管癌患者寻找更有效的预后预测因子。

本研究的局限性：①为单中心研究，且患者数量较少；②为回顾性分析；③随访时间较短，部分患者未随访至终点，可能影响研究结论。

综上所述，18F-FDG PET/CT 的代谢参数全身MTV 和全身TLG 在预测胆管癌患者的总体生存期中具有一定的价值。

图1 最大标准摄取值（SUVmax）＜3.77 与≥3.77 的胆管癌患者生存曲线比较 图2 全身肿瘤代谢体积（MTV）＜11.45 cm3 与≥11.45 cm3 的胆管癌患者生存曲线比较 图3 全省肿瘤糖酵解负荷（TLG）＜20.52 与≥20.52 的胆管癌患者生存曲线比较