胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤术后进展模式的分析

王雪冰，邱辰杰，张 凯，涂 敏，蒋奎荣，苗 毅，高文涛

南京医科大学第一附属医院胰腺中心，江苏 南京 210029

胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal pap⁃illary mucinous neoplasm，IPMN）是一种起源于主胰管或分支胰管上皮的分泌黏液的肿瘤，被认为是胰腺癌的一种癌前病变［1］。随着影像技术的发展，越来越多的IPMN 被诊断［2-3］。但是目前人们对于IPMN 的生物学行为仍认识不足，对于手术指征、手术切除范围以及术后管理仍存在争议［4-5］。根据病灶与主胰管之间的关系，IPMN 可分为主胰管型IPMN（main duct IPMN，MD⁃IPMN）、分支胰管型IPMN（branch duct IPMN，BD⁃IPMN）和混合型IPMN（mixed type IPMN，MT⁃IPMN）［5］。研究显示MD⁃IPMN 与MT⁃IPMN 的恶变率较高，而BD⁃IPMN 的恶变率相对较低［6-7］。目前国际共识指南认为对有主胰管扩张、增强壁结节、黄疸及其他高危特征的IPMN应行手术切除［8］。但IPMN术后的随访方式仍存在争议，需要更多研究来确定最佳的术后随访方案［9-10］。

本研究通过回顾性分析南京医科大学第一附属医院接受手术切除的153 例IPMN 患者的临床资料及随访资料，分析IPMN 进展患者的临床特征和进展模式，并探索与进展相关的危险因素，为完善IPMN患者的术后随访与监测提供理论依据。

1 对象和方法

1.1 对象

2010 年3 月—2019 年12 月在南京医科大学第一附属医院进行手术切除、术后病理证实为IPMN的患者153 例。患者的资料收集包括：性别、年龄、囊肿直径、首发症状、手术方式、病理类型、切缘等。

1.2 方法

对患者进行定期影像学随访，获取患者最近一次影像学检查的结果。当患者于本院进行影像学检查时，通过患者信息调取影像学图像及报告；当患者于外院进行检查时，电话与患者沟通，询问并记录末次影像检查的报告描述，同时要求患者拍照并发送影像图像。末次随访时间截至2020 年12月。进展的评估主要根据最近一次CT 或MRI 的影像结果。根据进展病灶部位，IPMN 的进展模式分为：胰腺切除部位原位病灶生长、胰腺其他部位病灶生长和远处转移。胰腺切除部位原位进展为手术残端病灶继续生长所致，多由首次手术病灶切除不完全所致；胰腺其他部位病灶生长为手术残端以外部位的新发病灶或陈旧病灶继续生长；远处转移包括实质器官转移、腹膜转移及非区域淋巴结转移等。术中切缘按照英国皇家病理学家学会的标准，R0 切除定义为切除为距切缘1 mm 内无肿瘤细胞，若显微镜下发现肿瘤细胞距离切缘＜1 mm 则为R1切缘［11］。对于低级别不典型增生（low grade dyspla⁃sia，LGD）及高级别不典型增生（high grade dyspla⁃sia，HGD）患者，仅评估患者的胰腺切缘；对于导管内乳头状黏液癌（intraductal papillary mucinous car⁃cinoma，IPMC）的患者，评价患者标本的所有切缘。回顾性分析各进展模式的比例、进展时间及影响进展的危险因素。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件和R软件进行统计分析，组间比较采用卡方检验及Fisher 确切概率检验，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床特征

共纳入153 例IPMN 患者，其中，男107 例，占70%。中位年龄66岁（29～87岁）。BD⁃IPMN有59例（39%），MD/MT⁃IPMN 有94 例（61%）。术后病理显示88 例（58%）患者为IPMN 伴LGD，28 例（18%）患者为IPMN 伴HGD，37 例（24%）患者为IPMC。44%的患者为无症状或体检时发现IPMN，45%的患者首发症状为腹痛。23%的患者有CA19⁃9升高，20%的患者有癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）升高。肿瘤原发于胰头部占比最高（63%），其次为胰体部（24%）与胰尾部（13%）。56%的患者手术方式为胰十二指肠切除术，其中保留幽门的胰十二指肠切除术占2/3。已有研究显示保留幽门的胰十二指肠切除术与传统胰十二指肠切除术的术后并发症发生情况无显著差异［12］。4 例（3%）患者术中发现主胰管内多发性质不明病灶，行全胰切除术。R0切缘率为77%。癌变患者中7例（19%）伴有淋巴结转移（表1）。

2.2 进展模式

153 例患者中有14 例（9%）出现进展，其中LGD 5例（36%），IPMC 9例（64%）。5例（36%）为BD⁃IPMN，9 例（64%）为MD/MT⁃IPMN。进展模式包括7 例（50%）胰腺切除部位原位进展、2 例（14%）胰腺其他部位病灶生长、4 例（29%）远处转移和1 例（7%）胰腺切除部位原位进展伴远处转移。远处转移的位置包括腹膜转移、肝脏转移、肺转移和骨转移，其中以腹膜转移和肝脏转移最为常见（40%）。进展患者中有6例（43%）为R1切缘，其中肿瘤紧邻胰腺切缘为4例（67%），肿瘤紧邻门静脉切缘为2例（33%）。50%的进展患者手术方式为胰十二指肠切除术，21%为中段胰腺切除术，29%为胰体尾切除术（表2）。

2.3 进展时间

153 例IPMN 患者的中位随访时间为22.1 个月（5.0～121.6 个月），有88%患者随访时间＞1 年。IPMN 术后进展的中位时间为13.7 个月（2.7～108.7个月）。胰腺切除部位原位进展和远处转移出现的中位时间分别为27.8个月（3.7～108.7个月）和8.9个月（2.7～10.0 个月），远处转移出现的时间早于胰腺切除部位原位进展。患者1、5、10 年的进展率分别为4%、8%、9%。计算累计发病率可以发现，IPMN术后2 年和5 年的累计发病率分别为5.6%和17.9%。非癌变患者2 年和5 年的累计发病率分别为0%和13.5%；癌变患者2 年和5 年的累计发病率分别为19.8%和33.2%。

12 例（86%）患者的进展发生在术后5 年内，而2 例（14%）发生在术后5～10 年。这表明IPMN 的进展绝大多数发生在术后5 年内，而少数可发生在术后5～10年，因此对患者进行规律且长期的随访十分重要。

2.4 影响IPMN进展的因素

单因分析显示术后病理与IPMN进展显著相关（P＜0.001）。其他因素与IPMN 进展的相关性详见表3。LGD、HGD 和IPMC 的进展率分别为6%、0%和24%。术后病理为癌变患者共37例（24%），非癌变患者116例（76%）。癌变患者与非癌变患者的进展率分别为24%和4%。癌变患者的进展率显著高于非癌变患者。此外，癌变患者与非癌变患者进展的中位时间分别为10个月（2.7～27.8个月）和58.5个月（14.0～108.7 个月），癌变患者的进展时间短于非癌变患者。由于癌变患者进展率高，且进展时间短，对于术后病理为IPMC的患者，术后进行规律的随访对于早期发现进展十分重要。

表1 153例IPMN患者的一般临床特征Table 1 General clinical features of 153 patients with IPMN

表2 14例IPMN进展患者的临床信息Table 2 Clinical information of 14 patients with IPMN recurrence

表3 单因素分析IPMN患者进展的危险因素Table 3 Univariate analysis of risk factors for recurrence in patients with IPMN ［n（%）］

2.5 IPMN进展后的病理进展

IPMN 伴LGD 的患者中有4 例进展且接受二次手术，其中3 例为胰腺切除部位原位进展，1 例为胰腺其他部位病灶的生长。在胰腺切除部位原位进展的3 例患者中，进展病灶的病理进展率为100%，1 例进展为HGD，2 例进展为IPMC。而胰腺其他部位病灶生长的患者病理无进展。这提示IPMN进展后病理仍存在继续进展的可能，尤其是胰腺切除部位原位进展的患者，首次手术残留的病灶在若干年后仍有癌变的可能，提示术后对患者进行规律的随访十分重要。

2.6 手术切除范围和切缘与IPMN进展

虽然术后切缘与IPMN 进展无显著相关性，但R1切缘患者中的进展率为17%，高于R0切缘的7%进展率。此外，对于IPMC 的患者，37 例中有9 例（24%）进展，其中有胰腺切除部位原位进展的患者比例高达56%（5/9），这反映了手术切除范围不足可能是造成进展的重要原因；术中切缘状况显示胰腺切除部位原位进展的患者中80%（4/5）胰腺切缘无肿瘤，仅20%（1/5）胰腺切缘肿瘤紧邻，说明当时的切缘不能完全反映远端胰腺状态。因此，手术切除范围不足及胰腺残端状态了解不完全可能是造成IPMN进展的主要原因，应引起重视并寻求改进方法。

3 讨论

近年来，随着CT等放射影像技术的发展和广泛应用，IPMN 的发病率不断增加［2⁃3］。很多研究致力于讨论IPMN 患者的术前管理及治疗策略，但关于患者术后监测的研究相对较少。仅有的研究也大多局限于癌变或非癌变的某类患者，不能给出综合性的结论［10］。患者术后病理及术中切缘将对疾病的进展及预后产生怎样的影响也没有明确定论［9］。因此仍需研究来探索病理、切缘等与进展概率和进展模式之间的关系，进而指导每一个患者的术后监测［13］。

为了解决这些问题，本研究回顾性分析了本院近10 年IPMN 进展患者的特征，探究其术后的进展模式以及进展时间，并分析了影响进展的危险因素。153 例患者的进展率为9%，这提示IPMN 术后仍有较高的进展率。进展患者中以胰腺切除部位的原位病灶生长为主，占50%，而这种进展往往是首次手术切除不完全所致。IPMN 的病灶大多较小且多发，术中往往很难发现全部潜藏于胰管内的病灶，因此很多IPMN 切除手术存在病灶切除不完全的可能，留下了术后进展的风险。因此探寻一些方法，如借助胰管镜术中对胰管进行探查，发现隐匿的病灶从而切除等，或许可以有效避免病灶残留而减少IPMN的进展。

与国际上其他研究中提到的IPMN 术后20%的进展率相比，本中心得出的进展率较低［14］。本研究中患者的中位随访周期为22.1个月，低于以往研究的26.4～57.6个月，这可能是本研究术后进展率低的原因［14-15］。本研究14例IPMN进展的患者中，86%的患者进展发生在术后5 年内，而14%发生在术后10年，这提示根据IPMN 的进展周期，术后5 年的随访十分重要，规律的随访可及早发现绝大多数IPMN进展的患者。5 年后可适当降低随访频率，但也不能忽视IPMN 进展的可能，对于非癌变患者也要尽可能保证术后10 年的有效随访。非癌变患者2 年和5 年的累计发病率分别为0%和13.5%，而癌变患者2 年和5 年的累计发病率则分别为19.8%和33.2%。对于术后病理为LGD的患者，本研究显示，其仍有再次进展成为IPMC的可能，因此早期发现进展病例，及早治疗也可有效避免病灶的继续进展。

另外，本研究表明，IPMN 患者的术后病理是影响进展的危险因素。LGD、HGD 和IPMC 的进展率分别为6%、0%和24%。其中HGD 患者因为其本身数量较少，其进展率存在一定偏倚，不足以体现真实的术后进展水平，仍需后续大队列研究验证。在癌变患者中IPMN 的进展率高达24%，显著高于非癌变患者的4%。对于IPMC 的患者，56%的进展为胰腺切除部位原位病灶生长，同时病理报告显示切除部位原位进展的患者中80%胰腺切缘无肿瘤侵犯。这说明IPMN手术很大可能存在切除范围不足的同时，术中切缘也不能完全反映远端病灶残留情况。因此，探索性地扩大切除范围、术中应用胰管镜检查确定病灶残留是减少进展的可能手段。

综上，本研究通过全面及较长的随访周期对IPMN 术后进展模式进行了综合描述，并分析了影响IPMN进展的危险因素。但本研究仍有进展病例数量较低等不足，因此仍需要后续大队列的研究探索IPMN进展的模式及特征。