中等强度抗阻训练对甲基苯丙胺成瘾者脑功能连接的影响

李可峰，闫 前，丁荔洁，毕 军，卜令国，唐 磊，李 雪，王 毅，董贵俊*

（1.山东体育学院，山东 济南 250102；2.南洋理工大学，新加坡 999002；3.山东省鲁中强制隔离戒毒所，山东 淄博 255300；4.成都体育学院，四川 成都 610041；5.山东省戒毒研究中心 戒毒康复实验室，山东 淄博 255300）

甲基苯丙胺（methamphetamine，METH），即“冰毒”，以易合成、价格低、成瘾快等特点逐渐取代传统毒品，其滥用率高达毒品种类的60.2%。METH吸食者的认知、信息处理、记忆、注意力和执行功能等机能，均会受到不同程度的破坏和下降（Peacock et al.，2018）。METH成瘾源于大脑内部的奖赏机制和多巴胺系统，关键部位位于奖赏环路的最终环路——腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）（Espana et al.，2013）。该环路涉及大脑腹侧被盖区、伏隔核、杏仁核、纹状体和前额叶等脑区（Morales et al.，2015）。杏仁核可以通过谷氨酰胺的分泌直接激活VTA，激活大脑的渴求机制；额叶皮质则可直接调节VTA，激活其内部的多巴胺神经元，促使伏隔核释放更多的多巴胺（Ares-Santos et al.，2013），造成前额叶皮质、背侧和腹侧纹状体多巴胺高浓度，直接导致服用者产生神经适应性行为和冲动渴求（Parsegian et al.，2014）。

METH成瘾可导致神经系统毒性作用，产生脑区病理性改变。研究显示，受试者脑区内眶额皮质、背外侧前额叶、尾状核、中脑、下丘脑、丘脑等部位的多巴胺转运体、5-羟色胺转运体等物质水平会有不同程度的下降（Sekine et al.，2006），颞叶的灰质体积明显缩小（Bartzokis et al.，2000），前扣带回皮层、眶额皮质、前额叶背外侧皮层及颞上回体积也均有明显的缩小（Nakama et al.，2011），导致大脑记忆处理能力、记忆力下降（Bartzokis et al.，2000）。对大脑皮层及皮层下神经元进行观察发现，成瘾者在执行相关功能时，前额叶和纹状体的激活明显下降，认知控制力显著下降（London et al.，2004）。皮质功能区的活性和功能下降是认知功能下降的主要原因（Nestor et al.，2011）。因此，如何改善长期服用METH导致的脑区功能性变化成为毒瘾戒断效果的关键。

当前，METH成瘾治疗手段分为两大类：药物治疗和非药物治疗。药物治疗只能作为替代物，无法从根本上降低成瘾者对METH的渴求，而且成瘾者长期服用药物可对脑功能造成损伤（Bischoff-Grethe et al.，2016）。非药物治疗通常指除药物治疗以外的技术手段，主要包括心理治疗、正念疗法、精神治疗及一些非入侵式物理治疗，如深部脑刺激和重复经颅磁刺激等物理治疗方法。上述治疗手段均有不同的局限性：1）药物治疗会带来毒副作用，且成本较高；2）心理治疗等的开展有一定局限性；3）深部脑刺激、重复经颅磁刺激等仪器不易普及，价格昂贵。因此，寻找一种具有普适性、有效性的新治疗手段至关重要。

Rawson等（2015a，2015b）研究发现，运动干预能够减少受试者药物的使用量，降低药物渴求、抑郁和焦虑情况，改善其情绪等。其作用机制可能是：1）有氧运动促进大脑奖赏通路，释放和成瘾物质诱发的愉悦感相同的单胺类神经递质，促使成瘾者获得了相同的愉悦感（Dishman et al.，2009）；2）调节下丘脑-垂体系统，稳定个体情绪（Read et al.，2003）；3）促进脑内多巴胺的合成及释放，调节多巴胺的分解与代谢（李泽清，2014）。抗阻训练可在不改变原有的食物摄取习惯下减少成瘾者药物摄入，提高认知控制能力，影响皮质醇活性，调节焦虑等负面情绪，提高参与者生活水平（Crewther et al.，2006；Ferreira et al.，2018；Seguin et al.，2003）。因此，运动对METH成瘾可能是一种有效且便利的辅助治疗措施。

本研究对METH成瘾者采用一次中等强度抗阻训练，分析抗阻训练对成瘾者脑激活和功能连接水平的影响，并进行12周持续抗阻训练以分析连续抗阻训练对成瘾者脑功能连接及睡眠、焦虑、抑郁和渴求度水平的改善，并通过相关分析揭示脑功能改善与量表指标的关联关系，为抗阻训练干预效果评定提供理论基础，并为运动戒毒提供干预手段。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

26名男性受试者随机抽取自山东省鲁中强制隔离戒毒所，均符合《美国精神障碍诊断统计手册（第五版）》（Di‐agnosticandStatisticalManualofMentalDisorders：DSM‐V）中对药物依赖的诊断标准。受试者均自愿签署知情同意书，完全理解实验流程，积极参与并完成实验。

对所有受试者进行数据采集的全过程均在山东体育学院伦理委员会的监督之下，并通过伦理审核，符合1975年《赫尔辛基宣言》（2008年修订）规定的伦理标准。参与前采集每名受试者的人口统计学资料、METH使用史（表1）。

表1 受试者基本情况Table 1 Information of Subjects

1.2 研究方法

1.2.1 干预方案

方案A：采集受试者静息态、有氧训练运动态和抗阻训练运动态下脑氧信号变化情况，探讨一次抗阻训练对脑区激活及脑连接干预情况。采用Polar运动心率带（PolarPro-Trainer 5™SW）记录实时心率以控制干预强度。静息态测试时要求受试者完全放松、姿势稳定、情绪平和，闭目安静坚持10 min；抗阻运动态测试时受试者使用杠铃杆（5 kg）进行立姿杠铃弯举、立姿杠铃推举、杠铃深蹲、杠铃弓箭步4个动作的抗阻运动，每个动作持续1 min，中间休息15 s，共进行2组，实测心率均值为126.11±13.23次/分钟，实测运动强度为67.59%±7.09%HRmax；有氧单车运动态时受试者采用动感单车进行有氧运动，最小阻力适应1 min后，中等阻力匀速骑行9 min，实测心率均值为126.57±12.77次/分钟，实测运动强度为67.84%±6.87%HRmax。

方案B：探讨12周连续抗阻训练对脑功能连接的累积效应。12周干预训练基于美国运动医学会（American College of Sports Medicine，ACSM）的研究方案（Kraemer et al.，2002），对受试者采取上肢、躯干、下肢每周3次中等强度（65%～75%HRmax，其中HRmax=206.9-0.67×年龄）的抗阻训练（表2）。数据采集时间点为干预前（第0周）、干预中期（第6周）、干预后（第12周），状态为静息态，即对受试者的脑功能连接进行3次静息态监测。干预训练在山东省鲁中强制隔离戒毒所康复中心进行，实测心率和实测运动强度如表3所示。

表2 抗阻力量训练方案Table 2 Load of Resistance Training

表3 抗阻力量训练负荷Table 3 Load of Resistance Training

1.2.2 近红外脑氧监测

脑血氧数据采集使用便携式多通道商用功能性近红外光谱技术（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）系统（Nirsmart，丹阳慧创医疗设备有限公司，中国），通道布置依据国际10/10系统24个通道设置（图1），采样频率为10 Hz，时间分辨率为100 ms，通过3D定位仪和空间定位采集系统来准确定位，设置区域为左前额叶皮层（left prefrontal cortex，LPFC）、右前额叶皮层（right prefrontal cortex，RPFC）、左运动皮层（left motor cortex，LMC）和右运动皮层（right motor cortex，RMC）。

图1 根据国际10/10系统在前额叶皮层和运动皮层区域中配置测量通道Figure 1.Configuration of the Measurement Channels in the Prefrontal Cortex and Motor Cortex Areas According to the International 10/10 System

1.2.3 睡眠、焦虑、抑郁和渴求测量

睡眠质量评估采用【匹兹堡睡眠质量指数量表】（Pittsburgh Sleep Quality index，PSQI）、抑郁评估采用【贝克抑郁自评量表】（Beck Depression Inventory，BDI）、焦虑评估采用【贝克焦虑自评量表】（Beck Anxiety Inventory，BAI）进行，【苯丙胺渴求量表】（Desire for Speed Questionnaire，DSQ）进行。

1.2.4 数据处理与统计

近红外光谱数据预处理通过巴特沃斯滤波器过滤掉原始信号中的低频信号（Xu et al.，2017），获得 0.021～2 Hz目标频段信号，对目标信号进行滑动平均以消除信号噪声。采用Morlet小波对母小波进行连续小波变换，将变换的结果放在时域上平均得到每个时刻和频率下氧合血红蛋白的小波幅值，以反映大脑皮层的激活情况和强度。基于小波相干性（Wavelet Phase Coherence，WPCO）分析，对心率活动频率（第Ⅰ频率段：0.6～2 Hz）、呼吸活动频率（第Ⅱ频率段：0.145～0.6 Hz）、肌源性活动频率（第Ⅲ频率段：0.052～0.145 Hz）和神经源性活动频率（第Ⅳ频率段：0.021～0.052 Hz）进行分析（Bu et al.，2016）。

一次抗阻训练数据利用SPSS 20.0进行正态分析和方差齐性检验。采用单因素方差分析比较不同状态下的血氧浓度变化和WPCO值的差异；利用Bonferroni校正进行事后检验。对12周抗阻训练数据进行单因素重复测量统计分析；采用正态分析、箱式检验对参数进行事前检验，当结果不符合球形检验时，采取Greenhouse&Geisser方法进行校正；利用Bonferroni Post Hoc Test校正进行事后检验；运用 Pearson相关分析对PSQI、BDI、BAI和 WPCO值进行相关性分析。P＜0.05被认为具有统计学意义。

2 结果

2.1 一次抗阻训练对受试者脑区的激活情况

受试者脑区氧合血红蛋白相对浓度的变化在LPFC（F=13.91，P=0.006）、RPFC（F=31.07，P＜0.001）、LMC（F=22.78，P＜0.001）中均显示出显著性差异；有氧单车训练下，LPFC（F=28.44，P=0.034）的氧合血红蛋白相对浓度显著高于静息态；在抗阻训练下，RPFC（F=576，P＜0.001）和LMC（F=27.04，P=0.004）的氧合血红蛋白相对浓度显著高于有氧单车训练（图2）。表明，不同形式训练干预能显著激活受试者LPFC、RPFC、LMC脑区功能，其中抗阻训练对RPFC和LMC激活水平更显著。

图2 不同状态下的脑区激活情况Figure 2.Brain Area Activation in Different States

2.2 一次抗阻训练对受试者脑区功能连接的影响

在第Ⅰ频段中，有氧单车训练后LPFC-LMC、LPFCRPFC、LPFC-RMC、RPFC-LMC、LMC-RMC和RPFC-RMC的WPCO值均显著低于静息态，而在第Ⅱ频段显著高于静息态（图3）。

图3 不同状态下各个脑区的功能性连接情况Figure 3.Comparison of Functional Connectivity in Different Brain Regions under Different States

在第Ⅰ频段中，抗阻训练后LPFC-LMC、LPFC-RPFC、LPFC-RMC、RPFC-LMC、LMC-RMC和RPFC-RMC的WPCO值显著低于静息状态，而在第Ⅱ频段和第Ⅳ频段显著高于静息态。

抗阻训练和有氧单车训练相比较，第Ⅰ频段中的LPFC-LMC、LPFC-RPFC、LPFC-RMC、RPFC-LMC、RPFCRMC和第Ⅱ频段中的LPFC-RPFC、LPFC-RMC、RPFCRMC的WPCO值，抗阻训练均显著低于有氧单车训练；而第Ⅲ频段中的RPFC-LMC和第Ⅳ频段中的LPFC-RPFC、LPFC-RMC、RPFC-LMC、LMC-RMC、RPFC-RMC 的 WPCO值，抗阻训练均显著高于有氧单车训练。

一次抗阻训练对受试者脑区激活情况和脑区功能连接的运动态测试结果显示，与有氧单车训练相比，一次抗阻力量训练可有效激活受试者各个脑区，并且增强各个频段不同脑区连通性。

2.3 12周抗阻训练对受试者脑功能连接的影响（图4）

图4 12周抗阻训练不同阶段各个脑区的功能性连接情况Figure 4.Effects of 12 Weeks Resistance Training on Functional Connectivity of Different Brain Regions at Different Stages

在第Ⅰ频率段中，与干预前相比，干预中期和干预后的 LPFC-LMC、LPFC-RPFC、LPFC-RMC、RPFC-LMC 和RPFC-RMC的WPCO值均具有显著性提高，且干预后的RPFC-LMC的WPCO值相比干预中期显著性提高。

在第Ⅱ频率段中，与干预前相比，干预中期和干预后的 LPFC-LMC、LPFC-RPFC、LPFC-RMC、RPFC-LMC、RPFC-RMC的WPCO值均有显著性提高，且干预后的LPFCLMC、LPFC-RMC的WPCO值相比干预中期具有显著性提高。

在第Ⅲ频率段中，与干预前相比，干预中期LPFC-RPFC的WPCO值显著性提高；与干预中期相比，干预后LPFC-RPFC的WPCO值显著性降低，LPFC-RMC的WPCO值显著性提高。

在第Ⅳ频率段中，与干预前相比，干预后LPFC-LMC的WPCO值显著性降低；与干预中期相比，干预后LPFCRPFC的WPCO值显著性降低。

2.4 12周抗阻训练对受试者情绪及渴求度影响

PSQI分析发现，干预后受试者睡眠情况明显改善；BDI数据显示，干预中期及干预后受试者抑郁水平显著改善；BAI评分显示，干预中期及干预后受试者的焦虑水平显著改善；DSQ问卷统计发现，与干预前和干预中期相比，12周抗阻训练后可显著降低受试者对METH的渴求度水平，这种改善效应在干预中期并未呈现（表4）。

表4 12周抗阻训练对受试者睡眠、抑郁、焦虑、渴求的影响Table 4 Effects of 12 weeks Resistance Training on Sleep，Depression，Anxiety and Craving

2.5 受试者脑功能连接对睡眠、抑郁、焦虑、渴求的关联性

如表5所示，PSQI值与 LPFC-LMC、LPFC-RPFC、LPFC-RMC、RPFC-LMC、LMC-RMC、RPFC-RMC第Ⅰ频段的WPCO 值呈负相关，与 LPFC-LMC、LPFC-RPFC、LPFCRMC、RPFC-LMC第Ⅱ频段的WPCO值呈负相关，与LPFC-RPFC第Ⅳ频段的WPCO值呈负相关。BDI值与LPFCLMC、LPFC-RPFC、LPFC-RMC、RPFC-LMC、RPFC-RMC第Ⅰ频段的WPCO值呈负相关，与LPFC-RPFC、LPFC-RMC、RPFC-LMC、RPFC-RMC第Ⅱ频段的WPCO值呈负相关，与LPFC-LMC第Ⅲ频段的WPCO值呈正相关。BAI值与LPFC-LMC、LPFC-RPFC、LPFC-RMC、RPFC-LMC、LMCRMC、RPFC-RMC第Ⅰ频段的WPCO值呈负相关，与LPFC-LMC、LPFC-RPFC、LPFC-RMC、RPFC-LMC 第Ⅱ频段WPCO值呈负相关，与RPFC-RMC第Ⅱ频段WPCO值呈正相关。DSQ值与RPFC-RMC第Ⅱ频段的WPCO值呈负相关，与其余频率段的WPCO值未表现出显著性相关。

表5 受试者脑功能连接与睡眠、抑郁、焦虑、渴求的相关性分析Table 5 Correlation Analysis of Brain Functional Connectivity with Sleep，Depression，Anxiety and Craving

3 分析与讨论

脑神经的活跃程度与脑血氧的含量变化程度有极强的相关性，这种神经血管耦合效应使脑功能连接具有频率特异性。因此，可采用fNIRS直接监测脑血流与脑血氧作为脑神经活动标志来分析人脑在执行任务时各个脑区之间的协同作用（Sasai et al.，2011）。Salo等（2013）研究发现，在进行认知任务时，METH依赖者的前额叶皮层的激活程度显著低于正常人群。本研究中，运动态中LPFC、RPFC和LMC脑区均被显著激活，表明抗阻训练可改善长期METH滥用对于脑区神经元的毒性作用；同时，抗阻训练对于前额叶脑区的显著激活提示，抗阻训练可改善长期使用METH对于脑区活性的损害，提高依赖者大脑可塑性（Prakash et al.，2015）。

长期服用METH会引起心动过速、心律不齐、心肌缺血等不同程度的心血管功能异常。一次抗阻训练对受试者脑功能连接第Ⅰ频段数据变化表明，有氧训练和抗阻训练后各脑区功能连接相较于静息态显著降低，这可能是由于急性运动会影响心脏摄血活动和大脑血液循环的调节，加快血液与组织间代谢物质的交换速度，从而降低了其氧合血红蛋白相对浓度（Willie et al.，2014）；有氧单车训练态在第Ⅱ频段中LPFC-RPFC、LPFC-RMC、RPFCRMC的功能连接显著高于抗阻训练，可能是由于有氧训练比抗阻训练需要摄取更多氧气（Ferreira et al.，2018）。在反映肌源性活动的第Ⅲ频段分析中，抗阻训练后LPFC与LMC的功能连接显著高于静息态，且抗阻训练后RPFC与LMC的功能连接显著高于有氧运动训练后，表明抗阻训练对于这一频段的有效激活可能更适于治疗服用METH带来的腹外侧前额叶皮层损伤（Okada et al.，2016），这可能与抗阻训练能缓解服用METH而导致的自主神经紊乱、心律不齐有关（Kaye et al.，2007）。因此，一次抗阻训练对于各个频段不同脑区连通性和激活情况的增强，验证了长期抗阻训练对于改善脑功能连接性的可行性，也为改善长期服用METH造成的脑区神经元性损伤提供了可能性。

METH的神经毒性可直接作用于大脑脑区，造成神经突触变形、脑区结构异变、神经胶原细胞活化程度下降等（Aoki et al.，2013）。这种副作用尤以背外侧前额叶最为明显，表现为成瘾者认知、控制及情绪的变化，如冲动、焦虑等（Miller et al.，2001）。此外，毒品成瘾破坏脑区睡眠系统，致使成瘾者睡眠质量显著降低。本研究发现，12周抗阻训练可显著改善受试者的睡眠质量、焦虑和抑郁水平，可能与运动促进脑区结构与功能恢复，从而提高了大脑皮层激活水平，加强冲动控制、认知等能力，激活多巴胺参与的脑内奖赏通路有关（Kamijo et al.，2004；Querido et al.，2007；Wang et al.，2019）。

对不同脑区的功能连接分析中，一次急性抗阻运动能降低脑区血氧浓度及第Ⅰ频段的脑功能连接，而12周抗阻训练后，能显著提高前额叶、运动区的脑功能连接，为改善因服用METH造成的心肌缺血、心律不齐等问题提供了可能性（Willie et al.，2014）。12周抗阻训练后第Ⅱ频段相关活动WPCO值表明，受试者呼吸活动相关的脑功能连接显著增强，且可提高受试者的心肺能力，改善因睡眠问题诱导的焦虑、抑郁等。本研究中，渴求水平变化与受试者脑区功能连接水平只在RPFC-RMC第Ⅱ频段呈负相关，即RPFC-RMC连接在第Ⅱ频段越强，受试者对METH的渴求度越小。第Ⅱ频段代表呼吸活动功能，我们推测上述现象与脑血氧含量有关，而脑血氧含量与脑神经的活跃程度有极强的相关性。较强的呼吸活动功能连接使相关脑区保持较高的血氧含量，维持较高的脑区活性和功能耦合，增强抑制功能，从而减少对药物的渴求。

12周抗阻训练后，受试者第Ⅲ频段关联的脑区功能连接仅有LPFC-RPFC、LPFC-RMC的WPCO值在不同时期有显著性差异。持续抗阻训练导致受试者LPFC-RMC之间的功能连接逐渐加强，这可能是因为长期的抗阻训练提高了肌肉的自主张力，提高了机体的姿势控制能力。第Ⅳ频段数据分析发现，12周抗阻训练后，受试者LPFCLMC和LPFC-RPFC的WPCO值发生差异性改变，这可能与静息态的任务相关，静息活动中受试者处于安静静止状态，神经活动波动显著下降。

抑制用药渴求、降低复吸率是目前戒毒康复的首要目标和后续照管的要点与难点。药物成瘾导致的认知障碍中，抑制功能受损被认为是强迫性用药行为发生的根本原因之一（Chen et al.，2019）。已有研究表明，运动干预可提高药物依赖者的抑制功能，对降低渴求度有积极影响（Wang et al.，2015）。如与中等强度相比，高强度有氧运动对METH戒断者的药物渴求降低程度更加明显，这一结果说明运动干预强度越高，其对药物渴求度降低也越多（Chen et al.，2019）。本研究结果显示，12周抗阻训练可显著降低受试者对METH的渴求水平，但这种改善效应在运动干预中期（6周）并未呈现，这可能是因为本研究采取的运动是中等强度运动，这一强度的运动干预累积效果在干预中期还未达到渴求度降低的阈值。Peterson等（1995）研究表明，中等强度（≥6周）运动负荷能有效减少成瘾人群的药物摄入量，当运动持续时间大于12周时被发现能显著减少戒断期成瘾者的觅药行为。Rawson等（2015a）采用有氧运动和抗阻运动相结合的运动干预策略发现，8周的运动干预可显著降低METH受试者的复吸率。因此，我们推测，药物渴求度的降低不但与运动强度有关，还与干预时长甚至频次有关。从神经生物学角度看，这种干预的累积康复效益可能缘于降低药物渴求和防止复吸的核心靶点之一是重塑与抑制功能相关的脑区如前额皮层结构与功能（容浩 等，2019；Salo et al.，2013），而这种重建过程需要长期的运动干预。

本研究探讨了进入康复期的METH依赖者12周中等强度抗阻训练的效应，但未对在生理脱毒期和教育矫治期的依赖者进行入所后即时跟踪。强制隔离戒毒所内康复期一般为15～18个月，本研究只跟踪了3个月左右，下一步将进行长期的纵向追踪，探索长周期脑功能机制的动态变化。12周或者更长时间中等强度抗阻训练效益是在强制隔离戒毒所内进行有组织的康复训练取得的，受试者离所后在防复吸过程中这种效益的后续作用及这种作用是否有衰减现象有待于进一步研究。

4 结论

1）一次抗阻训练可显著激活METH成瘾者左右前额叶、左右运动区，增加区域脑血流；加强了不同脑区之间的功能连接，顶叶运动区的肌源性活动和神经源性活动。

2）12周抗阻训练改善了METH成瘾者静息状态下前额叶、运动区和枕叶在心率活动、呼吸活动的联系；脑区同步性加强，提高了情绪控制能力，有效改善了成瘾者的睡眠质量、抑郁和焦虑。