孕期全程抗病毒对孕妇肾功能和胎儿生长发育的影响

魏宏，段钟平，孟君，庞秋梅*

随着“二孩”政策的放开，需要抗病毒治疗的有生育要求的妇女越来越多，替诺福韦降低乙肝病毒量的高效性和低耐药性[1-2]及妊娠期B类药物安全性优势[3-4]，使孕期全程胎儿暴露于替诺福韦抗病毒药物的孕妇群体增多。替诺福韦存在肾毒性和降低骨密度的不良反应，长期口服替诺福韦是否对母体的肾功能有影响，孕早期宫内胎儿暴露于替诺福韦抗病毒药，是否影响近期新生儿的体格生长发育和骨密度导致骨折发生，孕期全程用药对母儿是否安全引起关注，本文就此展开回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2018年1月至2019年12月首都医科大学附属北京佑安医院分娩的足月单胎妊娠无其他合并症的138例乙肝患者，孕前1年开始口服替诺福韦至孕期全程的孕妇54例为观察组。选取同期孕24～28周开始服用抗病毒药物的乙肝孕妇84例为对照组，纳入标准：分娩前相关资料齐全、在我院产科建档、能按方案要求继续母婴随访、夫妻双方自愿签署知情同意书。排除标准：母亲合并丙肝、艾滋病、梅毒感染，合并妊娠期高血压、糖尿病，母亲使用激素或免疫抑制剂。

1.2 数据收集及检测方法

1.2.1 孕妇肾功能指标 两组分别于孕36周采用罗氏8000型自动生化仪检测孕妇的血清磷、肾小球滤过率、肌酐、尿蛋白。

1.2.2 婴儿体格生长发育指标 头围：经眉弓上缘、枕骨结节左右对称环绕头一周的长度；身长：婴儿取卧位，测量头部、脊柱及下肢长度的总和；体重：婴儿秤上测重量。

1.2.3 出生缺陷发生 孕期超声筛查及出生时体检。

1.2.4 新生儿期不良事件发生 胎儿丢失，新生儿发生骨折事件。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般资料及母体肾功能比较

两组患者年龄、孕周、孕36周检测的血清磷、血清肌酐、肾小球滤过率、尿蛋白阳性发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 两组一般资料及母体肾功能指标比较

2.2 两组患者新生儿体格发育比较

两组新生儿出生时头围、身长、体重比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见下页表2。

表2 新生儿出生时体格发育指标

2.3 新生儿不良事件

无胎儿丢失及新生儿出生缺陷，新生儿发生骨折事件仅孕晚期抗病毒组发生1例，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

对于任何抗逆转录病毒药物，目前尚无有关人体在子宫内暴露于此类药物安全性的长期数据。然而，短期数据令人放心[5-6]，出台的各大指南：慢性乙型肝炎防治指南 (2015 年更新版)、2017年欧洲肝病学会指南及《替诺福韦酯治疗慢性HBV感染临床应用专家共识》[7-9]指出:替诺福韦可在充分知情同意的前提下用于妊娠期 HBV感染母婴垂直传播阻断及妊娠期HBV感染活动的抗病毒治疗。替诺福韦已在产科临床广泛应用，成为妊娠期抗病毒的一线用药。

替诺福韦在肾毒性和降低骨密度有其不利方面，替诺福韦损伤肾脏的近曲小管[10]，导致其坏死、塌陷和空泡形成，长期服用的患者中，可能会出现低磷血症，可减少骨基质合成和骨矿物质的沉积，同样肾脏功能受损影响25-(OH)D的羟基化，造成1，25-(OH)D生成障碍[11]，严重时可造成维生素D缺乏症。多种原因的肾脏损害，可引起低磷酸盐血症，肌酐水平升高，肾小球滤过率降低，甚至高乳酸血症[12]，导致电解质紊乱，引起范可尼综合征[13]，导致骨质减少、骨质疏松及骨折[14]。所以孕期全程抗病毒的孕妇口服替诺福韦是否会损伤母体的肾功能是我们很关心的问题。本研究显示孕前1年开始至孕期全程口服抗病毒药物的孕妇血磷、肌酐、肾小球滤过率无显著变化，初步显示其对肾功能的安全性。

目前关于乙肝孕妇口服替诺福韦对新生儿体格生长发育、出生缺陷、骨密度的影响相关研究很少，多来源于替诺福韦抗HIV治疗的数据研究提示胎儿的生长和发育通常不会受影响[15-18]。Siberry G K等[19]随访了2011年4月至2013年7月美国14家临床中心HIV感染患者中，孕期暴露于替诺福韦的母亲与未暴露于替诺福韦的母亲所分娩的新生儿，发现两组患者的孕周、平均身长和体重比较，差异无统计学意义。在抗逆转录病毒妊娠登记系统中，报告至该登记系统的出生缺陷患病率与无药物干预的出生缺陷患病率无差异。在啮齿类动物、猴或恒河猕猴中，目前尚未发现替诺福韦具有致畸性[20]。一项系统评价纳入的研究对接受替诺福韦的HIV感染(26项研究)和HIV未感染(7项研究)的妊娠期或泌乳期女性的结局进行了评估，结果发现，含替诺福韦的方案与不含替诺福韦的方案相比，二者妊娠的发生率、死产或妊娠丢失、小于37孕周的早产、低出生体重(<2 500 g)或极低出生体重(<1 500 g)、小于胎龄儿、出生缺陷、婴儿(>14日龄)或母体的死亡率差异无统计学意义[5]。本文提示观察组胎儿在器官分化最敏感的时候暴露于替诺福韦，新生儿头围、身长、体重、出生缺陷及新生儿骨折不良事件与对照组的比较差异无统计学意义。

综上所述，孕早期宫内胎儿暴露于替诺福韦抗病毒药，孕期全程抗病毒是否安全，目前需进一步研究。本文通过对母体肾功能的监测指标、新生儿体格生长发育水平及出生缺陷等不良事件的研究，评价妊娠期替诺福韦抗病毒治疗对母体和新生儿影响，结论显示孕期全程使用替诺福韦抗病毒治疗对母亲的肾功能和胎儿的生长发育无影响，初步显示对母儿安全性良好。由于本研究样本量较小，需进一步扩大样本量验证上述结论，为母婴阻断干预后出生婴儿的长期安全性及相关疾病制定进一步的干预策略，为异常婴儿早防早治提供循证医学证据，希望有更多的研究论证孕期全程抗病毒的安全性。