预后营养指数对膀胱癌患者根治术后感染的预测价值*

张明城，邓克非，何其英

(1.四川省资阳市第一人民医院泌尿外科 641300；2.四川省自贡市第一人民医院泌尿外科 643000；3.四川大学华西医院泌尿外科，成都 610041)

在世界范围内，膀胱癌是泌尿系常见的恶性肿瘤，发病率和病死率分别位列所有恶性肿瘤的第9位和第13位[1]。根治性膀胱切除术是肌层浸润性膀胱癌的主要治疗手段，其标准方法为膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术。由于膀胱癌根治术术程复杂、手术时间长，术后早期并发症发生率为37%～64%，而感染是其中主要的并发症，严重影响膀胱癌患者的术后康复和预后[2]。预后营养指数(PNI)由日本学者小寺野首先提出，其通过血清清蛋白水平和外周血淋巴细胞计数来确定，主要用于评估多种疾病患者的营养状况、手术风险和预后情况[3]。汪赛等[4]分析PNI在膀胱癌根治术患者预后评估中的价值，多因素分析显示PNI是患者预后的独立危险因素(P=0.004)，低PNI组(<46.08)和高PNI组(≥46.08)术后平均总生存期分别为33.6个月和54.6个月(P<0.05)。以往的研究主要关注PNI对膀胱癌患者预后的预测价值，而关于PNI对膀胱癌患者根治术后发生感染的预测价值鲜有报道。鉴于此，本研究回顾性收集四川省资阳市第一人民医院与自贡市第一人民医院接受根治术的145例膀胱癌患者资料，记录术前1周内PNI水平和术后2周内中性粒细胞比率(NEUR)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素6(IL-6)水平，旨在探讨PNI对膀胱癌患者根治术后发生感染的预测价值及其与全身炎症标志物的相关性，为临床膀胱癌诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择四川省资阳市第一人民医院与自贡市第一人民医院2016年6月至2019年6月接受根治术的膀胱癌患者145例，其中男126例，女19例；年龄33～89岁，平均(65.2±11.6)岁；其中尿路上皮细胞癌137例，鳞癌4例，肉瘤样癌2例，腺癌2例。纳入标准：(1)根据病史、临床表现和辅助检查，诊断为膀胱癌，并经病理证实；(2)接受根治性膀胱切除术；(3)术前未接受针对膀胱癌的放疗、化疗等其他治疗。排除标准：(1)术前合并全身或局部感染；(2)合并血液系统疾病；(3)合并自身免疫性疾病；(4)合并严重的心、脑和肺等器官功能不全；(5)合并其他原发性恶性肿瘤；(6)合并肝硬化、脾功能亢进；(7)服用可能影响PNI、NEUR、CRP、IL-6水平的药物；(8)临床病理资料不完整。本研究经四川省资阳市第一人民医院、自贡市第一人民医院伦理委员会批准，并获得所有研究对象的书面知情同意。

1.2 方法

1.2.1实验室检测指标

术前1周内检测PNI水平，术后2周内检测NEUR、CRP、IL-6水平，如有多次检测数据，则PNI以最低值，NEUR、CRP、IL-6以最高值记录。血液采集均在清晨空腹下经肘静脉进行，部分置于抗凝管，用于外周血淋巴细胞总数、NEUR检测；部分置于促凝管，离心后采集血清，用于血清清蛋白、CRP、IL-6检测。采用日本光电MEK-6318型血细胞分析仪检测外周血淋巴细胞总数和NEUR水平；采用日立7180型全自动生化仪检测血清清蛋白水平；采用德国BN Prospec 仪器检测血清CRP水平；采用英国Randox Evidence180 全自动生物芯片分析仪检测血清IL-6水平。PNI=血清清蛋白(g/L)+5×外周血淋巴细胞总数(×109/L)。

1.2.2收集临床病理资料

术前记录患者的性别、年龄、吸烟史、高血压、糖尿病、肾积水、手术类型、组织学类型、组织学分级、病理T分期、淋巴结转移、脉管癌栓、肿瘤大小和肿瘤数量等临床病理资料。术后2周内，观察患者是否出现感染，参照FIELDS等[5]定义感染的标准：(1)出现全身和(或)局部感染的症状和(或)体征，如发热、寒战、咳嗽或切口红肿、疼痛、化脓等；(2)≥1种的全身炎症标志物高于参考值上限；(3)血液、痰液、尿液或伤口分泌物等体液经培养分离出微生物。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 感染组和非感染组的临床病理参数比较

本组患者中有19例(13.1%)患者术后出现感染。与非感染组比较，感染组患者年龄较大、PNI水平较低，感染组糖尿病、肾积水、开放手术及大于或等于T3期的发生率高于非感染组(P<0.05)。两组患者性别、组织学类型、组织学分级、肿瘤大小、肿瘤数量及吸烟史、高血压、淋巴结转移、脉管癌栓发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 感染组和非感染组的临床病理参数比较

续表1 感染组和非感染组的临床病理参数比较

2.2 膀胱癌患者根治术后感染影响因素的多因素分析

将表1中感染组和非感染组比较差异有统计学意义(P<0.05)的参数纳入logistic回归模型(赋值情况：无糖尿病、无肾积水、腔镜手术、≤T2期赋值为0，有糖尿病、有肾积水、开放手术、≥T3期赋值为1；年龄、PNI为定量变量)，结果显示，年龄、糖尿病和PNI是膀胱癌患者根治术后发生感染的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 膀胱癌患者根治术后感染影响因素的多因素分析

2.3 ROC曲线评价PNI对膀胱癌患者根治术后发生感染的预测价值

PNI预测膀胱癌患者根治术后发生感染的ROC曲线下面积(AUC)为0.751，95%CI：0.647～0.855，当PNI取值48.7时，约登指数最大(0.437)，灵敏度和特异度分别为84.2%和59.5%，见图1。

图1 PNI预测膀胱癌患者根治术后发生感染的ROC曲线

2.4 术前PNI与术后NEUR、CRP、IL-6水平的相关性

Pearson相关分析显示，术前PNI与术后NEUR、CRP、IL-6水平呈负相关关系(r=-0.453、-0.398、-0.457，P<0.001)，见图2。

图2 PNI与NEUR、CRP及IL-6的相关散点图

3 讨 论

根治性膀胱切除术是膀胱癌患者的重要治疗手段，有研究显示，我国64.1%的肌层浸润性膀胱癌和5.9%的非肌层浸润性膀胱癌患者接受了根治性膀胱切除术治疗[6]。然而，根治术手术过程复杂、手术时间长，导致膀胱癌患者术后感染率较高。术后感染不仅影响患者的术后康复和预后转归，还增加了患者的经济负担和住院时间，故寻找感染预测指标、识别感染危险因素具有重要的临床意义。PNI由血清清蛋白水平和外周血淋巴细胞计数综合而来，是评估机体营养和免疫状态简单、有用的参数。血清清蛋白由肝脏合成，用于维持血液胶体渗透压和机体营养代谢；外周血淋巴细胞主要包括T细胞和B细胞，其计数水平反映机体的免疫状态。近年来，有研究显示营养和免疫状态与多种疾病的术后感染关系密切，PNI对术后感染的预测价值逐渐受到重视[7-9]。

本组145例患者中，有19例膀胱癌患者术后出现感染，感染率为13.1%，与曾蜀雄等[10]研究显示的12.6%基本一致。本研究logistic回归分析表明，年龄、糖尿病和PNI是膀胱癌患者根治术后发生感染的独立危险因素(P<0.05)。PNI预测膀胱癌患者根治术后发生感染的AUC为0.751，95%CI：0.647～0.855，当PNI取值48.7时，约登指数最大(0.437)，灵敏度和特异度分别为84.2%和59.5%，表明PNI对膀胱癌患者根治术后发生感染具有较好的预测价值。出现这种结果的可能原因：(1)血清清蛋白水平下降，血浆胶体渗透压降低，有效循环血容量减少，导致多器官灌注不足和功能损害，进而促进感染的发生；(2)血清清蛋白水平下降，抗体合成酶减少或者活性不足，导致机体免疫力下降、感染机会增多；(3)淋巴细胞是免疫系统最主要的执行者，其计数下降，机体免疫应答功能下降。与本研究相似，李超等[7]分析显示，PNI预测肝癌切除术后发生感染的AUC为0.77，当PNI取值47.58时，灵敏度为77.0%，特异度为82.4%，logistic回归分析证实PNI是术后感染的独立危险因素(OR=12.920，P<0.001)。MAEDA等[8]回顾性分析克罗恩病患者PNI与肠切除术后切口感染之间的关系，多因素分析表明PNI是切口感染的独立危险因素。OKADA等[9]根据术前PNI水平将肺癌患者分为3组：正常组(≥50，n=324)、轻度减低组(<50且≥45，n=134)和重度减低组(<45，n=57)，结果显示轻度减低组和重度减低组患者术后肺炎、肺外感染的发生率明显高于正常组。

NEUR指血液中性粒细胞占白细胞总数的百分比，中性粒细胞主要在非特异性细胞免疫系统中发挥作用。CRP是机体受到感染和组织损伤时急剧上升的非特异性炎症标志物，在激活补体和加强细胞吞噬过程中起关键作用。IL-6属多肽类细胞因子，由纤维母细胞、单核/巨噬细胞等免疫细胞产生，其参与了诱导B细胞分化、增强NK细胞活性等。有研究证实，当机体发生全身或局部感染性疾病时，血液中NEUR、CRP和IL-6水平明显升高，且升高幅度与感染程度存在一定相关[11-12]。本研究Pearson相关分析显示，膀胱癌患者术前PNI与术后血液中NEUR、CRP和IL-6水平大致呈中等度负相关关系(r=-0.453、-0.398、-0.457，P<0.001)，提示术前PNI水平不仅与术后感染关系紧密，也与感染程度存在一定关联。PENG等[13]探讨Ⅲ期结肠癌患者术前PNI与术后全身炎症反应指标的关系，发现术前PNI与术后NEUR、CRP等炎症指标明显相关(P<0.05)，说明术前营养和免疫状态与术后感染程度有关。

综上所述，PNI对膀胱癌患者根治术后发生感染具有重要的预测价值，且与感染程度存在一定相关。与营养外科风险指数和2002营养风险评分等相比，PNI计算简便、容易获取，具有更强的可操作性，可纳入膀胱癌患者根治术前的风险评估系统。临床工作中，对于PNI较低的膀胱癌患者，为了预防和减轻术后感染，除了抗生素的应用，还可以通过补充人血清蛋白、应用免疫调节剂以改善患者的营养和免疫状态。本研究还存在一些不足：(1)本研究PNI为术前单次测量指标，PNI水平的动态监测可能提供更准确的预后信息，这将是下一步的研究方向；(2)NEUR、CRP、IL-6水平不仅与感染有关，还可能与其他因素有关，本研究根据上述指标来反映感染程度存在一定片面性；(3)本研究为回顾性、单中心研究，且病例数有限，PNI对膀胱癌患者根治术后发生感染的预测价值及其与全身炎症标志物的相关性，还有待前瞻性、多中心、大样本研究深入论证。