肝硬化患者血清肾上腺髓质素前体水平及其临床意义

金苏素，颜华东

肝硬化主要表现为门静脉高压及肝功能障碍，当肝硬化患者发生失代偿时会合并一系列并发症，包括腹水、上消化道出血、自发性腹膜炎及肝性脑病等，严重影响患者的生活和生存质量[1]。肾上腺髓质素（ADM）是在生理应激或感染后从多个组织释放的一种具有52个氨基酸的小肽，具有舒张血管、抗炎和杀菌等多种功能[2]。ADM被发现在肝硬化疾病中升高，然而迅速在血液循环中被清除，使得测定结果不可靠。肾上腺髓质素前体（pro-ADM）可间接反映循环血中ADM水平，且更稳定[3]。本研究拟探讨血清pro-ADM在肝硬化患者中的表达水平，并进一步分析其对于失代偿期肝硬化患者的临床意义。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2016年1月至2017年12月宁波大学医学院附属宁波市第二医院收治的住院肝硬化患者，均符合肝硬化的相关诊断标准，患者均签署知情同意书。排除年龄＜18岁或＞80岁患者、肝脏恶性肿瘤及其他晚期恶性肿瘤患者、合并严重心功能衰竭、尿毒症、脑梗死及呼吸衰竭等患者、妊娠、HIV患者、慢性乙型病毒性肝炎肝衰竭患者。

1.2 检测指标入院时检测生化、血常规、凝血酶原时间等指标，包括总胆红素（TBiL）、清蛋白（ALB）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、血清肌酐（Cr）、血钠、白细胞（WBC）、国际标准化比值（INR）及C-反应蛋白（CRP）。对患者进行随访，以28 d病死率作为患者预后的判断指标。

1.3 Pro-ADM检测外周静脉血通过静脉穿刺术无菌采集并使用EDTA真空抗凝采血管及生化采血管收集。外周全血于室温水平面静置30 min，室温下1 000 r/min分离15 min，吸取血清，并保存于－80℃冰箱。在实验前，样本解冻后再次离心。为了避免测量偏差，根据制造商的建议（所有试剂盒均来自中国武汉Cusabio生物技术有限公司）采用广泛使用的新型夹心免疫荧光分析法测定pro-ADM水平。

1.4 统计方法数据采用SPSS 16.0统计软件进行统计学处理，计量资料正态分布以均数±标准差表示，采用F检验；非正态分布以中位数（四分位数差值）表示，采用秩和检验；计数资料采用2检验；相关分析采用Pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线指标本研究最终纳入失代偿期肝硬化患者229例，还纳入了30例健康对照组和30例代偿期肝硬化患者。

失代偿期肝硬化患者年龄显著高于健康对照组和代偿期肝硬化患者（P＜0.01），血清AST、TBiL、Cr及pro-ADM水平显著高于健康对照组和代偿期肝硬化患者（均P＜0.05），见表1。

2.2 血清pro-ADM与肝硬化严重程度的相关性Pearson相关分析结果显示，失代偿期肝硬化患者的血清pro-ADM与TBiL、Cr、WBC及MELD评分均呈正相关（r=0.26、0.19、0.20、0.22，均P＜0.05），与ALB及Na+均呈负相关（r=－0.24、－0.27，均P＜0.05）。

2.3 失代偿期肝硬化患者血清pro-ADM水平特点将失代偿期肝硬化进行分组，肝硬化合并出血（53例）与不合并出血（176例）患者血清pro-ADM值[7.9（9.9）nmol/L vs 10.5（11.5）nmol/L]差异无统计学意义（Z=1.96，P=0.05）；肝硬化合并肝性脑病（27例）与不合并肝性脑病（202例）患者[14.3（14.9）nmol/Lvs 9.7（11.0）nmol/L]、肝硬化合并感染（60例）与不合并感染（169例）患者[13.0（13.7）nmol/L vs 8.8（11.0）nmol/L]、28 d死亡（14例）与28 d存活（215例）患者[17.4（12.0）nmol/L vs 9.6（10.7）nmol/L]的血清pro-ADM值差异均有统计学意义（Z=2.50、4.00、3.57，均P＜0.05）。

3 讨论

表1 3组患者基线资料比较

研究发现，血清pro-ADM是脓毒症患者器官衰竭和预后的预测指标[4]，其还与慢性心力衰竭患者的病死率增加有关，并可作为急性心肌梗死后患者发生死亡或心力衰竭的强有力预测指标[5]，但在肝硬化患者中的研究较少。

本研究结果显示，失代偿期肝硬化患者血清pro-ADM水平显著高于健康对照组和代偿期肝硬化患者（均P＜0.05）。血清pro-ADM与失代偿期肝硬化患者TBiL、Cr、WBC及MELD评分均呈正相关（r=0.26、0.19、0.20、0.22，均P＜0.05），与ALB及Na+均呈负相关（r=－0.24、－0.27，均P＜0.05）；肝硬化患者合并并发症（细菌感染、肝性脑病）血清pro-ADM水平显著升高（P＜0.05），28 d死亡患者的血清pro-ADM水平也明显高于存活患者（P＜0.05）。

肝硬化患者血清pro-ADM水平升高可能与以下两种机制有关：（1）ADM可能参与肝硬化患者的血流动力学紊乱。ADM通过扩张肠系膜血管、刺激一氧化氮合成、增加心输出量等而具有血管活性[6]。它还可以通过抑制醛固酮的产生而发挥利钠/利尿剂的作用。（2）肝硬化患者血清pro-ADM水平升高可能是肾清除率降低的结果。ADM主要通过肾脏排出，既往有研究发现血清ADM水平在肾功能障碍患者中升高[7]。然而，肝硬化患者血清ADM系统仍有许多未知机制，需要进一步研究。

综上所述，血清pro-ADM水平在肝硬化失代偿患者中显著升高，并且pro-ADM对失代偿期肝硬化患者的短期预后有一定的预测价值。