升血小板胶囊联合重组人血小板生成素治疗难治性ITP效果及对血小板参数及免疫调节因子的影响

罗爽，花京剩，孙景宇

特发性血小板减少性紫癜（ITP）属于自身免疫性出血性疾病，其病变过程中常伴有血小板参数异常及免疫调节因子紊乱的现象，临床上常予糖皮质激素、脾切除及免疫抑制剂等治疗，若治疗无效则成为难治性ITP，严重可危及患者的生命安全[1]。重组人血小板生成素是促血小板生成生长因子，对难治性ITP有一定疗效，可改善患者血小板参数，且不良反应低[2]。升血小板胶囊是一种中药制剂，具有清热解毒、散瘀消斑及凉血止血的作用，在该病治疗上疗效确切[3]。本研究拟探讨升血小板胶囊联合重组人血小板生成素治疗难治性ITP患者的疗效及对血小板参数及免疫调节因子的影响。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2017年3月至2019年6月浙江省台州市立医院收治的难治性ITP患者82例，纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）符合ITP诊断标准[4]，符合难治性ITP要求；（3）患者依从性较好。排除标准：（1）曾经予以类似方案治疗者；（2）其他疾病导致的血小板参数异常者；（3）对本研究药物禁忌、过敏者；（4）合并消化道出血者；（5）既往存在血栓病史者；（6）妊娠或哺乳期女性；（7）存在全身炎症感染者；（8）有严重心、脑、肝及肾等脏器功能受损者。

采用随机数字表法分为观察组和对照组，各41例。对照组男23例，女18例；年龄22～63岁，平均（36.9±5.2）岁；病程2～19个月，平均（9.1±2.3）个月。观察组男24例，女17例；年龄20～65岁，平均（36.3±5.8）岁；病程3～17个月，平均病程（9.2±2.4）个月。两组一般情况差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究受试者均已签订知情同意书，并得到医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法对照组予重组人血小板生成素注射液（沈阳三生制药有限责任公司，国药准字：S20050049，规格：7500U/ml）皮下注射，300U/kg，1次/d，连续注射14d，当血小板计数（PLT）≥100×109/L时停止用药。观察组在对照组的基础上予升血小板胶囊（陕西郝其军制药股份有限公司，国 药 准 字：Z20025029，规 格：0.45g×24粒）口服治疗，1.8 g/次，3次/d，连续服用3个月。同时密切观察患者治疗期间出现的一系列不良反应，如肝、肾功能异常，恶心呕吐，颅内出血等，并予以及时的救治措施。

1.3 观察指标（1）疗效[5]。显效：PLT水平恢复正常，未发生出血症状，维持3个月以上；良好：PLT水平增加至50×109/L或在原基础上增加30×109/L，维持2个月以上；进步：PLT水平有所增加，出血症状有所改善，维持半个月以上；无效：未达到显效、良效及进步标准，甚至病情恶化。总有效率=（显效+良好+进步）/总例数×100%。（2）采集患者治疗前后静脉血，通过K1000细胞分析仪（仪器购于日本希森美康公司）检测PLT、血小板体积分布宽度（PDW）、血小板比容（PCT）、血小板平均体积（MPV）；通过酶联免疫吸附法（试剂盒购于南京森贝伽生物科技有限公司）检测肿瘤坏死因子-（TNF-）、干扰素-（INF-）、白介素-10（IL-10）及白介素-4（IL-4）水平。

1.4 统计方法数据采用SPSS 24.0软件分析，计量资料采用均数±标准差表示，采用t检验；计数资料采用2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较经治疗，对照组显效15例，良好10例，进步6例，无效10例，总有效率75.61%（31/41）；观察组显效20例，良好14例，进步4例，无效3例，总有效率92.68%（38/41）。观察组治疗总有效率显著高于对照组（2=4.47，P＜0.05）。

2.2 血小板相关参数比较治疗前，两组PLT、PDW、PCT及MPV差异均无统计学意义（t≤1.77，均P＞0.05）。治疗后，两组PLT及PCT水平均显著高于治疗前，PDW及MPV水平显著低于治疗前，差异均有统计学意义（t≥9.04，均P＜0.05）；观察组PLT及PCT水平均显著高于对照组，PDW及MPV水平均显著低于对照组（t≥6.85，均P＜0.05）。见表1。

表1 两组血小板参数的比较

2.3 免疫调节因子比较 治疗前，两组TNF-、INF-、IL-10及IL-4差异均无统计学意义（t≤0.55，均P＞0.05）。治疗后，两组IL-10及IL-4水平显著高于治疗前，TNF-及INF-水平显著低于治疗前，差异均有统计学意义（t≥3.07，均P＜0.05）；观察组IL-10及IL-4水平均显著高于对照组，TNF-及INF-水平均显著低于对照组（t≥3.91，均P＜0.05）。见表2。

表2 两组免疫调节因子水平比较

2.4 不良反应情况 对照组出现肝、肾功能异常2例，恶心呕吐1例，不良反应发生率为7.31%（3/41）。观察组出现肝、肾功能异常1例，不良反应发生率为2.44%（1/41）。两组不良反应发生率差异无统计学意义（2=1.05，P＞0.05）。

3 讨论

难治性ITP可分为急性型和慢性型，其中急性型多见于病毒感染的恢复期，而慢性型多由血小板结构抗原改变诱发的自身抗体所致。目前难治性ITP主要通过抑制血小板被破坏、减少血小板自身抗体形成及提升血小板水平等多种途径治疗[6]。血小板生成素具有调节血小板形成的作用，由肝脏合成，可刺激造血干细胞，当血小板降低时，则会致使血小板生成素降解，并减弱其吸附能力，而难治性ITP患者血小板生成素降解加速，造成其水平相对不足，导致血小板合成减低，因此血小板生成素相关治疗在难治性ITP上具有一定疗效[7]。重组人血小板生成素是一种促血小板生成生长因子，吴玉霞等[8]研究报道重组人血小板生成素与中药辨证联合治疗可有效改善难治性老年ITP患者治疗效果及血小板参数。升血小板胶囊是一种由仙鹤草、牡丹皮、青黛、连翘及甘草构成的中药制剂，具有凉血止血，清热解毒及散瘀消斑的功效。本研究结果显示，观察组治疗总有效率显著高于对照组（P＜0.05），说明在重组人血小板生成素治疗基础上，联合升血小板胶囊可有效提升难治性ITP患者的临床治疗效果。分析原因主要与升血小板胶囊中药成分对患者热虚、气虚及血瘀等病症的改善有关。

血小板减少是难治性ITP发生发展的一个重要病理机制，血小板参数的异常可反映患者血小板的破坏程度，常表现为PLT及PCT水平低下，而PDW及MPV水平异常升高[9]。本研究结果显示，治疗后，观察组PLT及PCT水平均显著高于对照组，PDW及MPV水平均显著低于对照组（均P＜0.05）。说明升血小板胶囊可较好的改善患者的血小板功能，促进血小板水平的恢复，对预后的改善具有积极意义。

ITP患者血小板破坏程度与免疫系统紊乱密切相关，Th1/Th2表达失衡是免疫系统紊乱的典型标志，其中Th1细胞主要分泌TNF-及INF-等细胞因子，对细胞免疫产生介导作用，Th2细胞主要分泌IL-10、IL-4等细胞因子，对体液免疫产生介导作用。正常状态下，Th1/Th2保持一定的平衡，维持机体的免疫功能，当Th1/Th2平衡偏向Th1时，即激活机体的细胞免疫，使之分泌TNF-、INF-等细胞因子刺激巨噬细胞、T淋巴细胞对血小板进行吞噬，加速破坏机体血小板，进而加快自身免疫性疾病的发生发展[10]。本研究结果显示，治疗后，观察组IL-10及IL-4水平均显著高于对照组，TNF-及INF-水平均显著低于对照组（均P＜0.05）。说明在重组人血小板生成素治疗基础上，联合升血小板胶囊可有效调节患者的免疫功能。此外，两组治疗期间并未发生严重不良反应，说明升血小板胶囊联合重组人血小板生成素治疗方案是安全可行的。

综上所述，升血小板胶囊联合重组人血小板生成素治疗难治性ITP疗效较好，且安全可靠，其作用原因可能与改善血小板参数及免疫调节因子水平有关。