TWEAK、NT-proBNP表达情况和ADO指数与COPD患者生存状况的关系分析①

陆燕芳 张剑锋（苏州市第九人民医院呼吸与危重症医学科，苏州 215200）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmo‑nary disease，COPD）是以气流阻塞为主要特征的呼吸系统疾病，疾病的发生与吸烟、空气污染、病原菌等长期干扰有关，治疗不及时往往容易出现肺气肿、急性加重等症状，最终导致肺心病、呼吸衰竭，甚至死亡［1-2］。临床统计数据显示我国每年COPD患者死亡人数可达100万，因此提前诊断、及时治疗及准确评估不良预后风险对于改善治疗效果和预后情况至关重要［3］。N末端脑钠肽前体（Nterminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）是心血管系统常用的血清标志物，越来越多的研究发现，随着COPD患者疾病进展，外周血的NTproBNP水平呈增加趋势［4］。肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子（TWEAK）可通过与其受体特异性结合而刺激支气管上皮细胞产生大量炎症因子，从而加重气道炎症反应，加快疾病进展［5］。ADO指数由年龄、呼吸困难程度和气流受限程度组成，可有效评估患者疾病严重程度。研究发现ADO指数与COPD患者生活质量存在相关性［6］。TWEAK、NT-proBNP、ADO指数均已被用于COPD的诊断或进展评估，但对于其与预后关系的文献报道并不多见。本文将通过实例进一步探讨，旨在为临床治疗、护理提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料 选取我院2016年5月至2017年12月期间收治的106例COPD患者为研究对象，年龄60～85岁。纳入标准：①均符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组2013年颁布的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中关于COPD的诊断标准［7］。②伴随咳嗽、咳痰、气促等症状，且持续时间超过2周；③年龄超过60周岁，病历资料完整。排除标准：①造血系统疾病，自身免疫性疾病，精神类疾病；②间质性肺疾病、慢性支气管炎、肺结核、支气管哮喘和扩张等呼吸道疾病；③心、肾、肝等重要脏器功能障碍，恶性肿瘤。患者及家属均签署知情同意书，本次研究已获得苏州市第九人民医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 病历资料主要包括以下方面：性别、年龄、病程、体质指数、伴随疾病、血气指标。收集所有研究对象的相关资料，并对资料的保密性负责。

1.2.2 血浆TWEAK、NT-proBNP水平检测 患者入组后于次日清晨空腹抽取肘静脉血3 ml，EDTA抗凝，3 000 r/min离心10 min，取上清保存于-20℃待测。ELISA法测定血浆TWEAK、NT-proBNP水平，酶标仪检测波长450 nm处吸光度值，以吸光度值为纵坐标，浓度为横坐标绘制标准曲线，根据样本实测吸光度值换算成浓度，检测试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。

1.2.3 ADO指数评分［6］由年龄（0～5分）、呼吸困难程度（0～3分）及气流受限程度（0～2分）组成。采用FEV1占预计值百分比评估患者气流受限程度，改良版英国医学研究理事会呼吸困难指数评估患者呼吸困难程度，总分为1～10分。

1.3 统计学分析 所有数据采用SPSS19.0统计软件进行分析，计数资料以例数（百分数）的形式表示，统计分析采用卡方检验；符合正态分布的数据的计量资料采用±s表示，采用独立样本t检验，FEV1符合正偏态分布，以中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。指标间相关性评估采用Pearson相关性分析。单因素分析存在统计学意义的因素则纳入多因素Logistic回归分析，绘制生存曲线，组间生存率比较采用log-rank检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较 随访2年死亡人数为25例（23.58%）。两组患者病程、血浆TWEAK和NTproBNP水平及ADO指数评分差异显著，其中死亡组患者各指标水平均明显高于存活组，差异有统计学意义（P＜0.05）。而年龄、性别、体质指数等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 基线资料比较Tab.1 Comparison of baseline information

2.2 COPD患者预后危险因素的相关分析 以是否发生死亡（是=1，否=0）为因变量，以病程、血浆TWEAK和NT-proBNP水平及ADO指数评分为自变量，其中以各自变量的中位值为临界值，将患者分为高水平、低水平组，设高水平=1，低水平=0，进行Logistic回归分析，研究显示病程、血浆TWEAK和NT-proBNP水平及ADO指数评分是影响COPD患者生存情况的独立危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 患者生存影响因素多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of influencing factors of patient survival

2.3 血浆TWEAK和NT-proBNP水平 与ADO指数评分的相关性Pearson相关性分析显示血浆NTproBNP、TWEAK水平与ADO指数呈正相关（r=0.613，0.684；P＜0.001），见图1、2。

图1 血浆NT-proBNP与ADO指数评分的相关性Fig.1 Correlation between plasma NT-proBNP and ADO index score

图2 血浆TWEAK与ADO指数评分的相关性Fig.2 Correlation between plasma TWEAK and ADO in-dex score

2.4 不同水平患者生存情况比较 血浆TWEAK、NT-proBNP高表达水平患者的死亡率明显高于低表达组，高ADO指数评分患者的死亡率明显高于低评分组，log-rank检验显示两组患者生存率差异显著，见表3、图3～5。

表3 不同水平患者生存情况比较（例/%）Tab.3 Comparison of survival of patients at different levels（n/%）

图3 不同血浆TWEAK水平患者生存曲线Fig.3 Survival curve of patients with different plasma TWEAK levels

图4 不同血浆NT-proBNP水平患者生存曲线Fig.4 Survival curve of patients with different plasma NT-proBNP levels

图5 不同ADO指数评分患者生存曲线Fig.5 Survival curve of patients with different ADO in-dex scores

3 讨论

COPD具有反复发作、进行性发展等特点，持续性的气流受限可导致二氧化碳潴留、炎症介质外溢等，进而引起气道结构病变、功能受损，如换气功能降低、呼吸肌疲劳等，严重影响患者的生活质量和生命安全［8-9］。准确、科学、系统地评估病情和预后是防治中的重要问题，可为合理治疗及有效预防不良预后提供参考依据。TWEAK、NT-proBNP、ADO指数均与COPD的发生、发展密切相关，随着COPD患者疾病严重程度增加，继发性损伤心肌细胞和降低心肌细胞顺应性，从而刺激心室内壁细胞大量分泌NT-proBNP，导致COPD患者外周血NT-proBNP水平处于高表达状态［10］。TWEAK主要来源于活化的T细胞、单核-巨噬细胞等免疫细胞，作为多功能炎症因子，可调控血管生成、炎症反应，引发肺组织炎症损伤，促进肺损伤、支气管哮喘等肺病的发生、发展［11］。本研究发现，死亡组患者各外周血NT-proBNP、TWEAK水平均明显高于存活组；Logis‑tic回归分析显示，NT-proBNP、TWEAK是影响患者生存情况的危险因素。梁永锋等［12］研究发现COPD患者血浆中TWEAK水平明显升高，且与BODE指数、肺功能呈正相关性，表明TWEAK可作为COPD病情进展和预后的良好评价指标，与本次研究结果相近。TWEAK可介导炎症反应过程，如刺激人支气管上皮细胞释放白细胞介素，引发、加重气道炎症，从而损伤肺功能，李俊红等［13］认为TWEAK通过激活核因子-κB诱导细胞增殖，促进支气管哮喘的发生发展。ADRISH等［14］研究发现NT-proBNP作为COPD患者急性加重的独立危险因素，血浆水平超过200 pmol/L时，患者30 d的死亡率明显增加，而本次研究发现高NT-proBNP水平患者的死亡率明显高于低NT-proBNP水平患者，表明其可作为老年COPD患者死亡的独立危险因素，用于评估2年内生存情况。

ADO指数是评估COPD患者病情的常用指标之一，可从呼吸困难、气流受限情况等方面评价病情和预后，ADO指数评分越高，则病情越严重、预后越差［15］。本研究通过Pearson相关性分析发现血浆NT-proBNP、TWEAK水平与ADO指数呈正相关（P＜0.05），且高血浆NT-proBNP、TWEAK水平、ADO指数评分患者的死亡率显著高于低水平患者，表明NT-proBNP、TWEAK、ADO指数均可有效评估COPD患者预后状况，从而指导医师对高风险患者采用针对性治疗，提高生存率。血清指标波动幅度较大，容易受到伴随疾病、药物因素、生活习惯、生理状态等因素影响，如心力衰竭患者的NT-proBNP处于高水平状态，且随着严重程度的增加，血清水平呈增加趋势，故而难以准确区分心源性、肺源性引起的呼吸困难，采用联合评估则可有效评估疾病进展和预后情况［16］。TWEAK通过与成纤维细胞生长因子诱导的早期反应蛋白14特异性结合（Fn14），从而激活下游信号通路，发挥多种生物学效应，如促进成纤维细胞和滑膜细胞生成大量炎症因子（基质金属蛋白酶3、单核细胞趋化蛋白-1、多种白细胞介素等），诱导巨噬细胞、中性粒细胞向肺组织浸润，增加肺组织通透性，引起肺水肿等［17］。ITOIGAWA等［18］研究发现TWEAK可降低支气管上皮细胞E-钙黏蛋白表达，增强支气管上皮细胞的上皮间质转化，同时伴随炎症反应、高气道反应性，引起气道纤维化、气道重塑等，从而加重疾病进展，增加死亡风险。ADO指数中的呼吸困难评分可反映患者呼吸功能、生活质量、精神状态等，能预测COPD患者未来3年的病死率，针对高ADO指数评分患者则需及时采用药物、吸氧等方法减轻呼吸困难和疾病状况等［15］。NT-proBNP、TWEAK、ADO指数均可反映疾病严重程度，其中NT-proBNP、TWEAK直接参与疾病的发生、发展，诱导疾病恶化，而ADO指数则直接反应临床病症，故而各指标水平越高，则患者病情越严重，其死亡风险更高。

综上所述，TWEAK、NT-proBNP表达情况和ADO指数均是COPD患者生存状况的独立危险因素，各指标水平越高则死亡风险越高。