影响婴幼儿肝血管瘤治疗选择的因素分析

王 宪 李珂瑶 岳淑珍 汤建萍

婴幼儿肝血管瘤(infantile hepatic hemangioma，IHH)是儿童最常见的肝脏肿瘤，约占儿童肝脏肿瘤的12%，发病高峰出现在6月龄，女性多见[1-3]。虽然IHH属于良性病变，但极少数患者可出现危及生命的并发症(如KM综合征、充血性心力衰竭和肝脏血管瘤自发破裂出血引起的急腹症等)[4,5]。目前采用的治疗方法包括观察随访、口服药物、介入治疗和手术切除[6,7]。本研究旨在初步探讨婴幼儿肝血管瘤的治疗方法和疗效，同时分析患者在什么情况下需要接受治疗。

材料与方法

一、临床资料

以2013年1月至2020年7月在湖南省儿童医院接受诊治的103例IHH患者为研究对象。中位年龄2个月；男44例，女59例。依据患者是否接受治疗分为治疗组(66例)和门诊观察组(37例)。治疗组男25例，女41例，中位年龄2个月；门诊观察组男19例，女18例，中位年龄7个月。治疗组又进一步分为口服普萘洛尔治疗组(49例)和外科治疗组(17例)。

二、IHH诊断和分类标准

IHH临床诊断主要根据肝区肿大和影像学检查(B超、CT或MRI)结果，部分患者临床诊断困难，于病理活检或手术切除后确诊。根据影像学(B超、CT或MRI)结果中肝内血管瘤的数量及肝内血管瘤累及肝实质的占比情况将IHH分为三类。第一类为弥漫性肝血管瘤，影像学上表现为难以计数的病灶，累及绝大部分(≥75%) 甚至全部肝脏实质，病变间几乎无正常肝实质；第二类为多发性肝血管瘤，肝脏内有≥2个独立的血管瘤，病灶间存在正常肝实质；第三类为局灶性肝血管瘤，肝脏的孤立、球形或类球形病灶。

三、治疗方法

口服普萘洛尔治疗组采用普萘洛尔口服进行治疗，剂量为每日2 mg/kg，分2次口服，新生儿从小剂量开始(每日1 mg/kg)，3 d内增加到常规剂量维持治疗，疗程为2～18个月；外科治疗组17例中包括外科手术13例和介入治疗4例，治疗方式包括肝血管瘤切除术、肝叶切除术以及经皮选择性动脉造影加肝血管瘤经动脉栓塞术；门诊观察组不采取任何治疗手段，仅门诊定期随访。

治疗组66例均收入院治疗，入院后给予三大常规、肝肾功能、血糖、心肌酶、电解质、甲状腺功能、血管内皮生长因子、凝血功能和心电图、腹部B超、肝脏MRI或CT等检查。口服普萘洛尔期间监测心率、血压、血糖、肝功能、心肌酶和血管内皮生长因子等，每1～2个月门诊复诊1次，出现特殊情况需随诊。

四、疗效和安全性

主要根据患者肝血管瘤体积变化来判断疗效，分为痊愈、显效、有效和无效4个等级[8]。痊愈：血管瘤100%消退，临床症状消失。显效：局灶性肝血管瘤肿瘤体积缩小50%～100%，或多发性肝血管瘤肝内瘤体数目减少50%～100%。有效：局灶性肝血管瘤肿瘤体积缩小<50%，或多发性肝血管瘤肝内瘤体数目减少<50%。无效：瘤体大小没有变化，甚至增大。总有效率=痊愈率+显效率。血管瘤体积变化值为治疗前体积与治疗后最后一次随访的体积的差值，肿瘤体积为肝脏彩超下肿瘤的长宽深三维最大径线乘积。

所有病人定期门诊复诊，部分病人后期采用电话、微信随访。随访时间为治疗后1个月、3个月、6个月、9个月、1年、1.5年、2年；观察组在首诊后每3个月复诊1次并随访。随访内容包括肿瘤大小、临床症状情况、实验室检查。实验室检查包括肝肾功能、心肌酶、血糖及电解质、甲状腺功能、血尿常规、血管内皮生长因子、心电图和肝脏彩超或MRI。记录治疗过程中或治疗后的不良反应。

五、统计学处理

应用SPSS 22.0进行统计学分析。患者年龄等服从正态分布的计量资料采用均值加减标准差描述，采用独立样本t检验或F检验进行组间比较。患者性别等计数资料采用频数、构成比描述，采用卡方检验进行组间比较；采用Logistic回归对患者是否需要接受治疗的相关因素进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、IHH的临床特点

103例中腹胀15例(14.56%)，肝肿大31例(30.09%)，大多数患者在常规体检时或因其他疾病进行腹部B超检查后发现肝血管瘤。合并皮肤血管瘤29例(28.16%)，均为治疗组病例。肝血管瘤分类中，局灶型62例，多发型38例，弥漫型3例；29例合并皮肤血管瘤的患者中，22例(75.86%)为多发型肝血管瘤，6例(20.69%)为局灶型肝血管瘤，1例(3.45%)为弥漫型肝血管瘤。贫血27例，均为多发性和弥漫性肝血管瘤；93例进行了肝功能检测，其中肝功能异常70例(75.27%)；51例进行血清血管内皮生长因子检测，发现血清血管内皮生长因子升高29例(56.86%)；54例进行甲胎蛋白检测，发现甲胎蛋白升高23例(42.59%)。所有病例心功能、甲状腺功能和血小板正常。

二、不同治疗方法干预IHH的疗效

治疗组66例，其中痊愈44例、显效12例、有效9例、无效1例，总有效率84.84%；门诊观察组37例，其中痊愈12例、显效10例、有效10例、无效5例，总有效率59.46%；差异有统计学意义(表1)。治疗组又分为口服普萘洛尔治疗组(49例)、外科治疗组(17例)，两组痊愈率分别为61.22%和82.35%。对治疗效果采用Mann-Whitney U检验分析发现外科治疗组疗效明显好于口服普萘洛尔组，而口服普萘洛尔组疗效明显好于门诊观察组，P值均<0.001(表2)。将口服普萘洛尔组和外科治疗组分别与门诊观察组的疗效比较，发现口服普萘洛尔组和外科治疗组的疗效均明显高于门诊观察组(χ2=9.48，P=0.008；χ2=15.32，P=0.005)。

三、影响IHH治疗选择的相关因素分析

多发性和弥漫性肝血管瘤、肝功能异常、血管内皮生长因子升高、合并皮肤血管瘤是需要治疗的相关因素(P<0.05)，见表3。

四、IHH治疗的安全性

口服普萘洛尔治疗组中有1例出现肝酶升高，1例肌酸磷酸激酶轻度升高，均没有进行特殊干预，患者恢复正常。而外科治疗组病人治疗后随访所有病例肝功能正常，肝脏B超显示手术切除者肝血管瘤消失，肝脏随年龄增长出现代偿性生长。

表1 婴幼儿肝血管瘤治疗组和门诊观察组的疗效比较Table 1 Comparison of curative effect between infant hepatic hemangioma treatment group and outpatient observation group分组例数总有效率治疗组6656(84.84%)门诊观察组3722(59.46%)χ2值-12.4P值-0.007

表2 103例婴幼儿肝血管瘤不同治疗方法的疗效比较Table 2 Comparison of therapeutic effects of 103 infants with hepatic hemangioma with different methods分组例数痊愈显效有效无效口服普萘洛尔组4930(61.22)9(18.37)9(18.37)1(2.04)外科治疗组1714(82.35)3(17.65)0(0.00)0(0.00)门诊观察组3712(32.43)10(27.03)10(27.03)5(13.51)

表3 肝血管瘤需要接受治疗的因素分析Table 3 Analysis of risk factors for hepatic hemangioma requiring treatment变量回归系数P值OR值OR值95%可信区间多发性和弥漫性肝血管瘤 1.1260.0143.085(1.250,7.609)肝功能异常-1.0630.0180.345(0.143,0.836)血管内皮生长因子升高 3.2560.0212.362(1.089,3.265)合并皮肤血管瘤 1.6330.04918.613(14.120,23.548) 注 变量赋值情况: ①多发性和弥漫性肝血管瘤:只有多发性弥漫性肝血管瘤=1,除肝血管瘤还有其他部位血管瘤=2; ②肝功能异常:肝功能异常=1,肝功能正常=0; ③血管内皮生长因子升高:血管内皮生长因子升高=1,血管内皮生长因子正常=0; ④合并皮肤血管瘤:合并皮肤血管瘤=1,不合并皮肤血管瘤=0

讨 论

IHH属于真性血管瘤，而成人肝血管瘤属于血管畸形[3]。2019年由国际肝胆胰协会中国分会肝血管瘤专业委员会联合多学科专家共同制订的《肝血管瘤诊断和治疗多学科专家共识》仅针对成人肝血管瘤，因此目前尚无IHH的诊断与治疗指南和专家共识。本研究纳入的病例中仅14.56%的病例伴腹胀，28.16%的病例合并皮肤血管瘤；年龄以1岁以内婴儿居多，女婴多见。目前IHH分为三类，局灶型、多发型和弥漫型。局灶型肝血管瘤绝大多数为先天性血管瘤，葡萄糖转运蛋白1(Glut-1)阴性，而多发型和弥漫型是婴儿出生后发生的血管瘤，Glut-1阳性。本研究103例中，61.16%为局灶型，35.92%为多发型，仅2.91%为弥漫型。

IHH的治疗包括观察随访、药物治疗和外科治疗；目前普萘洛尔是治疗IHH的一线药物[8]。本研究中口服普萘洛尔治疗49例，总有效率和痊愈率分别为79.59%和61.22%，与其他文献报道类似[9,10]。不良反应发生率为4.08%，均为暂时性。外科治疗17例，包括手术切除和介入治疗，其总有效率和痊愈率分别为100%和82.35%，明显高于口服普萘洛尔治疗组，但外科治疗一般适合局灶型患者，不适合多发型和弥漫型患者，对于后两种IHH口服普萘洛尔仍然是一线治疗方案[11]。外科治疗组中13例局灶型IHH病人因肿瘤体积大给予手术切除，经组织病理检查和免疫组化检查确诊12例为先天性血管瘤，Glut-1阴性；1例为婴儿型肝血管瘤，Glut-1阳性。提示并非所有局灶型IHH都是先天性血管瘤。

一般认为IHH在出生后第一年增长，以后会逐渐消退[12]。因此门诊密切观察随访也是一种肝血管瘤的干预方法。本研究中有37例诊断为肝血管瘤后给予门诊观察随访，其中30例(81.08%)为局灶型，7例(18.91%)为多发型。虽然其疗效明显低于药物或外科干预组，但其有效率及痊愈率分别达59.46%和32.43%，观察过程中没有发现肝血管瘤继续增大的病例。提示IHH尤其是局灶型病人在全面评估血管瘤的大小、数量、患者肝功能和并发症后可以采用门诊观察随访。

虽然IHH存在自然消退的倾向，但亦有部分患者可能出现严重的并发症[13-15]。本研究基于现有临床病例，初步探讨了IHH需要接受治疗的相关因素。但是本组病例无一例出现肝血管瘤并发症，其结果也存在局限性。因此，临床上怀疑肝血管瘤时应及时采用影像学检查来明确诊断，同时应评估患者病情，包括血管瘤大小、类型、是否合并皮肤血管瘤、肝功能检查情况、血管内皮生长因子和有无并发症，选择合适的干预措施，并定期随访。