28例重症COVID-19患者临床资料分析※

王 皓，孙 斌&，阿祥仁，李霞媛，王 昀，杨正平

(1.青海省人民医院重症医学科，青海 西宁 810007；2.青海省检验医学重点实验室，青海 西宁 810007；3.青海大学附属医院消化内科，青海 西宁 810000)

本研究收集2020年1月31日至2020年3月17日在武汉市新洲区人民医院重症医学科收治的28例重型和危重型患者的临床资料进行相关分析。现将有关结果报告如下。

1.对象与方法

1.1 研究对象

收集2020年1月31日至2020年3月17日在武汉市新洲区人民医院重症医学科收治的28例重型和危重型患者的病历资料，所有患者均由核酸检测确诊为COVID-19感染[1]。胸部CT示：磨玻璃密度影，出现实变及间质改变[2，3]。纳入标准：入住ICU治疗的所有患者均符合国家卫生健康委员会办公厅发布的《关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)的通知》中的重型及危重型诊断标准，重型：成人符合以下任何一条，①气促，RR≥30次/分；②静息状态下氧饱和度≤93%；③动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg，肺部影像学示24～48小时内病灶明显进展，病灶>50%。危重型：成人符合以下任何一条，①呼吸衰竭，且需要机械通气；②休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。收集患者入ICU时的APACHE II、CURB-65、SOFA评分，RR、SBP、PLT和降钙素原水平(procalcitonin，PCT)、白蛋白水平(albumin，ALB)、肌酐水平(creatinine，CREA)、肌酸激酶同工酶水平(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)、乳酸脱氢酶水平(lactate dehydrogenase，LDH)、氯离子浓度(chloride ions，Cl-)，凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)，动脉氧分压(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)、吸氧浓度(fraction of inspired oxygen，FiO2)。

1.2 检测方法

血常规用日本希森美康公司生产的检测仪(XN9000)检测。生化分析用德国西门子全自动生化分析仪(ADVIA®2400)分析。BNP用美国贝克曼库尔特公司生产的检测仪(DXi800)检测。PCT用德国罗氏公司生产的检测仪(Cobas 8000)检测。CRP用美国贝科克曼库尔特公司的检测仪(AU5800)检测。检测试剂均使用生产厂商的配套试剂。

1.3 治疗方法

吸氧[4](面罩吸氧，无创呼吸机，有创呼吸机)，抑酸保护胃黏膜(泮托拉唑)，抗感染(头孢哌酮钠舒巴坦钠，左氧氟沙星，阿奇霉素，亚胺培南西司他丁钠)，抗病毒(奥司他韦，干扰素，洛匹那韦利托那韦)，调节免疫(甲泼尼龙琥珀酸钠，地塞米松)，保肝(还原型谷胱甘肽)，化痰平喘(氨溴索，痰热清，多索茶碱)，其他治疗(免疫球蛋白，人血白蛋白，连花清瘟胶囊，中草药方剂[5])。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验。非正态分布的计量资料采用P50(P25，P75)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用Fisher确切概率法。检验水准α=0.05。

2.结果

2.1 患者一般情况比较

咳嗽和发热是所有患者最常见的入院症状，发病后体温波动在38.5 ℃～40.0 ℃之间。死亡组患者发热阳性率较存活组明显为低(54.5% vs 94.1%，P<0.05)，详见表1。

表1 患者的一般情况[n，(%)]

续表：

2.2 入院指标比较

存活组与死亡组年龄及入院时的SBP、LY、ALB、TBIL、LDH存在差异。余入院指标均无统计学差异(P>0.05)，详见表2～3。

表2 入院指标在存活组与死亡组间的比较结果

表3 入院指标在存活组与死亡组之间的比较结果[P50(P25，P75)]

2.3 入ICU者指标比较

存活组与死亡组在APACHE II、CURB-65、SOFA、RR、SBP及PLT、PCT、ALB、CREA、CK-MB、LDH、Cl-、PT、INR、PaO2、FiO2上存在差异。余入ICU指标均无统计学差异(P>0.05)，详见表4～5。

表4 入ICU指标在存活组与死亡组之间的比较结果

表5 入ICU指标在存活组与死亡组之间的比较结果[P50(P25，P75)]

续表：

2.4 随访

所有死亡患者均未行尸体检查。于2020年5月8日完成随访，存活17例患者中2人失访。出院后12例复查胸部CT，5例示渗出未完全吸收。所有病例复查核酸示阴性。

3.讨论

本组28例重型和危重型患者中男性18例、女性10例；患病年龄54.8±15.1岁，与其他报道[6，7]的年龄范围相仿，也是男性比例高。15例患者患有一种或多种基础疾病，包括高血压、糖尿病、冠心病、慢性支气管炎等。发病至就诊的中位时间为7天，其中死亡组患者就诊中位时间为9天，但二者没有统计学差异，这与一些研究显示的从疾病发作到首次就诊的平均持续时间为5.8天(95%CI 4.3至7.5天)相似[8-10]。在临床表现中，本组22例患者的症状为咳嗽和发热，这与其他报告的研究结果一致[11-14]。本组13例患者合并乙型病毒性肝炎。尚不清楚乙型病毒性肝炎是否可以使人群易感COVID-19。有研究显示COVID-19患者有肠道受累的症状[15]，而本组患者并没有胃肠道症状。总体来看，所有患者入院体温的中位数为36.8 ℃，未现体温过高者，可能与患者发现发热后在入院前自行使用降温药物有关。死亡组在入院心率上比存活者高(98 vs 86次/分)，但差异无统计学意义。死亡组呼吸频率中位数为23次/分，高于存活组(20次/分)，差异无统计学意义。死亡组的收缩压及舒张压的均数均高于存活组(139 vs 123mmHg；85 vs 76mmHg)，死亡组合并高血压3例，存活组合并高血压2例，基本可以排除是因高血压病导致的该结果。可能的原因是低氧导致机体心率升高使输出量增加引起。入院相关实验室检查示存活组患者LY升高明显，但死亡组和存活组的LY明显低于正常值，这与Dawei Wang等[16-18]的研究结果一致。而LY在机体免疫应答中起核心作用，LY主要包括T淋巴细胞和B淋巴细胞，遗憾的是限于条件，我们没有做进一步的淋巴细胞亚群分类，死亡组的LY减少提示机体的免疫应答系统受损严重，相关的研究也显示LY下降提示预后不良[19]。存活组的ALB水平比死亡组明显为高。机体ALB的降低主要是由于病程中合成减少和消耗增加所致，合成减少可能是由于摄入营养不足和肝功能受损。存活组的TBIL水平明显为低，两组在HGB的比较上无明显差异，并且基本在正常值范围内，所以基本可以排除血液系统导致的TBIL升高，升高的可能原因为肝功能受损，相应地，死亡组的AST、ALT指标也比存活组高，但是无统计学差异。肾功能指标在两组中无差异。存活组的LDH水平降低明显。LDH分为5个亚型，LDH1、LDH2主要在心肌组织受损时表达，LDH3在肺组织受损时表达，LDH4、LDH5在肝脏组织受损时表达。本组患者的LDH明显升高，死亡组升高更明显，提示肺脏组织、心脏组织及肝脏组织受损。遗憾的是我们没有做亚型检测，所以无法验证SARS-CoV-2在疾病严重时存在肺外靶器官受损的猜想。一些研究[20-22]也显示患者的上述指标明显异常。凝血指标检测示无明显升高，存活组与死亡组的差异也无统计学差异，可能的原因是因其处于疾病初期。在疾病初期即使肝功能有损伤，但凝血功能未波及。

本组患者入院至收住ICU的中位时间为5天，存活组的中位时间为7天，而死亡组的中位时间为2天，考虑到两组年龄的差异，可以初步得出平均年龄较大(62.4岁)的患者病情进展更迅速、死亡风险更高。在因病情恶化进入ICU时存活组患者的APACHE II、CURB-65、SOFA评分更低，更高的评分提示预后不良，这与实际情况相符。在入ICU时死亡组患者的呼吸频率比存活组患者明显为高(33 vs 22次/分)，由此可见，随着疾病恶化，呼吸频率增加是重症患者的主要临床表现，患者的呼吸衰竭可能与SARS-CoV-2侵袭神经有关[23]。入ICU后死亡组的收缩压平均值进一步上升(139 vs 141mmHg)，并且比存活者显著为高(141 vs 126mmHg)，在心率无明显变化的情况下出现血压升高，可能是应激导致血管收缩受体被激活。随着疾病的发展，存活组PLT比死亡组明显为高，PLT是宿主血管内免疫和炎症的关键调节者之一，除了参与凝血过程外，还能直接识别、隔离和杀死病原体，激活并引导中性粒细胞(neutrophile granulocyte)到感染和炎症的部位，增强它们吞噬和杀死病原体的能力，并诱导产生独特的效应功能[24]。本研究显示死亡组的PLT低于存活组，其原因可能是PLT参与机体炎症防御反应被损耗以及COVID-19造成脏器损伤，影响骨髓造血细胞产生不良反应使PLT合成减少[25]，相关的研究显示PLT的减少可以增加院内死亡风险[26-28]。存活组与死亡组的PT及INR均有统计学差异，提示凝血紊乱可能与病情相关。虽然DD在两组里无统计学差异，但入ICU时该指标较正常值明显升高，提示纤溶系统功能紊乱。相关研究[29-31]提示凝血在该疾病的进展中发挥重要作用。死亡组PCT升高提示机体在感染SARS-CoV-2的同时继发了细菌感染，多重的感染直接致病情恶化，加重机体中毒反应。两组ALB水平在入ICU后均较入院时降低(37 vs 31；31 vs 27g/L)，但死亡组降低更明显(27 vs 31g/L)，肝功能的进一步损伤可以解释ALB的进一步降低，证据就是疾病后期出现凝血功能紊乱，实验室检查表现为PT延长、INR升高。肾功能在入院时无明显改变，但在入ICU时，死亡组患者的CREA明显升高，但只是轻度升高，这与刘洋[32]发现的COVID-19患者出现并不多见的严重肾损伤的情况基本一致。同时杨向红[33]的研究指出，重症患者约有4.3%出现CREA>133 μmol/L，AKI发生率为2.9%，本组CREA>133 μmol/L者仅1例(3.6%)，病例特征：男性，67岁，死亡。随着SARS-CoV-2对多脏器的损害，LDH较入院时逐渐升高(368 vs 419U/L)，提示肺脏、肝脏及心脏组织损伤进一步加重，同时死亡组CK-MB较存活组明显上升，从侧面证明SARS-CoV-2可能随着疾病的发展，对心肌的毒性作用逐渐增加[34-37]。虽然死亡组血液Cl-水平更高，但仍处于正常值范围内，升高的原因可能为呼吸性碱中毒所致。血气分析中两组PaO2、FiO2的差异有统计学意义，直接反映两组的肺损伤程度不同，死亡组PaO2/FiO2明显下降(115 vs 209，P<0.05)。许多感染SARS-CoV-2的患者，特别是重症患者，都有并发症发生，包括急性呼吸窘迫综合征、休克、急性肾损伤、急性心肌损伤和继发感染[38]。

本组治疗包括吸氧、保护胃黏膜、抗感染、抗病毒、调节免疫、保肝、化痰平喘及使用中草药制剂，取得了良好的疗效。氯喹和羟氯喹可能对治疗COVID-19有效[39]。本案重症患者死亡率为39.3%(11/28)。

患者入院时的发热和咳嗽是主要症状，可伴有胸痛、胸闷及呼吸困难。目前氯喹和羟氯喹可能对治疗COVID-19有效，在继发细菌感染的同时可以使用抗生素药物控制感染，使用中药能提高患者的机体免疫力，从而提高生存率。目前COVID-19的重症患者死亡率仍较高，对此有必要做进一步的研究。