颅底脊索瘤一例

方红艳 吴晶 欧阳焱黎 王群

患者，男，76岁。因“鼻塞1个月”于2018年6月10日来我院就诊。患者1个月前无明显诱因出现鼻塞，主要表现为右侧，持续性，偶有涕中带血，无发热，无头痛、面部麻木、复视，无耳鸣、耳闭、听力下降，无吞咽困难，为求诊治来我院就诊予以收入我院肿瘤科。自起病以来，患者精神状态一般，睡眠、饮食、大小便正常，体力体重无明显变化。既往无特殊病史，有吸烟史30年，每日约20支，10年前已戒烟。无饮酒史。体格检查：T 36.3 ℃，P 80次/分，R 19次/分，Bp 128/67 mmHg，神志清楚，营养中等，双中鼻道见息肉样新生物，双鼻腔狭窄，硬腭可见巨大肿物突出于口腔内，形状不规则，肿块左侧质地稍硬，右侧质地软，实性，无波动感，压痛不明显，活动度小，不可推动，表面黏膜呈青紫色；右鼓膜完整，鼓室可见积液征；心、肺、腹及神经系统体格检查无异常，双下肢无水肿。2018年6月15日行鼻咽磁共振检查结果提示右侧鼻咽-口咽部见等T1、稍长T2信号软组织肿块；向上方突入右侧上颌窦及鼻腔，向下突入口腔，向后累及鼻咽后壁，右侧累及翼腭窝、腭帆张肌及提肌；右侧咽鼓管开口及咽隐窝消失，右侧咽旁间隙明显变窄；右侧上颌骨翼板、上颌窦内外侧壁骨质结构显示欠清楚(图1A)。遂行“经鼻内镜鼻腔鼻窦新生物活检术+双鼻腔肿物切除术”。术后病理检查结果：(右上颌窦)肿瘤细胞大小一致，呈空泡样，小团状，小片状聚集，周边基质黏液样变性明显(图2)。免疫组化结果：AE1/AE3(+)、S-100(+)、MOM2(+)、Bcl-2(+)、CK8/18(+)、Vim(+)、P63(-)、Calponin(-)、EMA(-)、CK19(-)、CEA(-)、Des(-)、SMA(-)、CD56(-)、Syn(-)、CD99(-)，P53：约5%区域、中等(+)，Ki-67 LI:灶区20%。诊断：(右上颌窦)恶性肿瘤(瘤细胞上皮样，伴黏液软骨样基质)—脊索瘤。建议患者进一步行根治手术，家属拒绝，予上颌窦、下咽部肿瘤三维适形调强放疗，肿瘤原发灶(PGTV):2.1 Gy/33 F，计划靶区(PTV):1.8 Gy/33 F，放疗结束后予以甲磺酸伊马替尼靶向治疗。2018年10月20日患者复查鼻咽磁共振，结果显示：右侧上颌窦-口咽部见不规则等T1、稍长混杂T2信号软组织肿块，局部较前缩小，增强后明显不均匀强化，延迟期强化减低，局部咽腔狭窄，较前略减轻，右侧咽鼓管开口及咽隐窝消失，右侧咽旁间隙明显变窄；右侧上颌骨翼板、上颌窦内外侧壁骨质结构显示欠清楚；结合病史考虑治疗后改变(图1B)。按实体瘤的疗效评价标准(RECIST)，该患者疗效评价为部分缓解之后每3个月复查一次评价为稳定。患者于2019年10月24日复查评价为进展，家属拒绝继续治疗，于2020年3月5日在家中死亡。

图1 患者鼻咽磁共振检查结果(A：2018年6月15日治疗前检查结果：右侧上颌窦、鼻腔可见团状等T1稍长T2信号，累及翼腭窝B：放疗及靶向治疗3个月后检查结果：右侧上颌窦见不规则等T1、稍长混杂T2信号软组织肿块，局部较前缩小)

图2 患者鼻窦新生物病理检查结果[A：肿瘤细胞大小一致，小团状，小片状聚集；苏木素-伊红(HE)染色，×10；B：瘤细胞上皮样，含单个或多个大小不一的空泡，伴黏液软骨样基质;HE染色，×40]

讨 论

脊索瘤是一种罕见的骨组织起源肿瘤，发病率约为0.08～0.09/10万[1]，发病年龄为50～60岁，男性发病率高于女性。脊索瘤好发于脊柱两端，即颅底和骶椎，前者约占30%，后者约占50%，其他部位如椎骨约占20%[2]，本例患者肿瘤发生于颅底。脊索瘤的生长过程虽然缓慢，且很少发生远处转移(晚期可转移)，但其局部破坏性很强，可侵袭周围神经结构和中轴骨组织，手术后极易复发，故仍属于恶性肿瘤。脊索瘤主要分为4种病理类型，即经典型、软骨型和去分化型、肉瘤样[2]。经典型脊索瘤的特点为分叶状结构，小叶间为纤维间隔。肿瘤具有丰富的细胞外黏液样基质，其中可见柱状、条索状和簇状排列的大圆形或多角形肿瘤细胞，大多数病例病理类型为经典型。软骨样脊索瘤可见丰富的软骨样或软骨组织。去分化脊索瘤是双相性肿瘤，由典型的脊索瘤和高级别未分化梭形细胞肉瘤或骨肉瘤并存组成。几乎所有的脊索瘤患者均表达细胞角蛋白(CK)和brachyury，大部分患者表达上皮膜抗原(EMA)和S100蛋白，去分化脊索瘤中的去分化成分不表达CK、brachyury、EMA和S100蛋白。

脊索瘤的临床表现与其所在的部位相关，疼痛最为常见，颅底脊索瘤通常表现为头痛和(或)颅神经功能障碍，骶骨的脊索瘤患者常因神经损伤出现大便习惯的改变[3]。磁共振检查表现为T1WI低信号，T2WI明显高信号，能明确显示肿瘤的部位、范围及肿瘤对海绵窦、脑神经等重要结构的侵犯情况。本例患者肿瘤在磁共振上表现为等T1、稍长T2信号软组织肿块，侵犯邻近器官和组织。脊索瘤确诊需要依赖病理活检结果，镜下可见空泡样瘤细胞为脊索瘤的特征性细胞。

外科治疗是脊索瘤的主要治疗方法，需行充分手术切缘的广泛切除[4]，因为完全切除肿瘤是影响预后最重要的因素。近年来随着颅底外科技术的快速发展，尤其是神经内镜经鼻颅底外科技术的进步，手术创伤和并发症发生率显著降低。但对于颅底广泛扩展的脊索瘤，尤其是大部分侵入颅底侧方硬膜下的肿瘤，仍然需要开颅手术或分期手术显微镜下手术切除。脊索瘤全切除率为26.7%～66.7%，针对手术未全切除的患者，术后辅助治疗很有必要。尽管脊索瘤对放射线不敏感，但对于非根治性切除患者，绝大多数术后需辅以放疗，可改善局部控制情况和无病生存期[5]。对于不能手术的患者，在活检后进行放疗也是选择之一。因为正常组织不能耐受高剂量的照射，所以脊索瘤术后放疗需选择各种精确放疗手段，包括三维适形放疗、三维适形调强放疗、X刀、伽玛刀、射波刀及新型的粒子放疗技术包括质子刀和重离子放疗等。本例患者为非根治性切除，术后我们给予三维适形调强放疗。

除了高度恶性去分化型脊索瘤的潜在去分化部分外，脊索瘤对传统化疗药物不敏感[6]。多种抗肿瘤药物包括蒽环类药物、烷化剂、拓扑异构酶抑制剂等曾被尝试用于治疗脊索瘤，效果均不理想。因此，研发或筛选有效的靶向药物对治疗脊索瘤具有重要的临床意义。目前，血小板源生长因子受体(PDGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等参与的信号通路与脊索瘤的发病机制密切相关，推动了靶向治疗的进展。伊马替尼、舒尼替尼、尼洛替尼等均能特异性抑制PDGFR-α和PDGFR-β。在一项多中心、非随机的伊马替尼的Ⅱ期临床研究中，对PDGF-β/PDGFR-β表达的脊索瘤患者临床获益率(RECIST疗效评价：完全缓解+部分缓解+稳定≥6个月)为64%，不良反应未见[7]。在一项临床试验中，给予舒尼替尼治疗后，44%的脊索瘤患者达到了至少16周的稳定效果及肿瘤负荷的减少[8]。在25例高级别或转移脊索瘤患者中，22例EGFR表达阳性；其中18例阳性患者行EGFR抑制剂拉帕替尼治疗的Ⅱ期临床研究发现，该抑制剂具有中等程度抗肿瘤疗效，33.3%的患者部分有效[9]。此外，对伊马替尼不敏感的脊索瘤患者进行mTOR抑制剂雷帕霉素治疗或伊马替尼和雷帕霉素联合治疗，可能显示出中等程度抗肿瘤疗效[10]。本例患者放疗结束后予以甲磺酸伊马替尼靶向治疗，3个月后复查疗效评价为部分缓解。

脊索瘤由于局部侵袭性强、手术切除不彻底等原因，极易复发，出现复发转移后患者预后较差。患者5年及10年生存率报道不一，70%～80%的患者在5～10年内死亡，有报道称其5年的总生存率为68.4%，10年总生存率为39.2%，中位生存期为7.8年[11]。因此，早诊早治对于改善脊索瘤预后具有重要意义。