西那卡塞联合骨化三醇对维持性血液透析继发甲状旁腺功能亢进骨及钙磷代谢的影响①

刘慧敏，李长红，刘中柱，王 振，刘艳姝

(佳木斯大学附属第一医院 ，黑龙江 佳木斯 154003)

继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是终末期肾病患者最常见、最严重的并发症之一，其以甲状旁腺增生血清甲状旁腺激素(iPTH)升高为主要临床特点。在我国尤其是对于病程长、透析龄长的透析患者，SHPT的发病率显著增加 ，目前已经已成为慢性肾衰竭的死亡原因之一[1，2]。SHPT主要表现为高转运型骨病，骨代谢活跃，同时骨质疏松及骨折事件的发生风险增加[3]。对于SHPT患者而言，早期预防、及时干预对临床预后非常关键。SHPT的治疗方法主要包括内科治疗、外科手术切除和介入治疗。治疗目标是维持正常血钙水平，降低高磷血症，控制iPTH于达标水平。本研究通过西那卡塞联合骨化三醇对SHPT患者进行临床指导及治疗，观察患者治疗前后血钙(Ca)、血磷(P)、甲状旁腺激素(iPTH)、骨特异性碱性磷酸酶(BALP)的水平变化，及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1．1 研究对象

选取2019-01～12佳木斯大学附属第一医院肾内科持续性血液透析治疗6个月以上且合并SHPT患者40例为研究对象。纳入标准：(1)维持性血液透析且符合SHPT诊断标准的患者；(2)临床资料完整，平均透析龄在6个月以上，年龄18～65 周岁，每周3次 规律血液透析，每次透析时间为 4h；(3)CKD原发疾病可为慢性肾炎、糖尿病肾病等，差异无统计学意义；(4)预计生存时间>6个月;(5) 3 个月内未使用过磷结合剂和维生类似物的治。排除标准：(1)原发性甲状旁腺功能亢进症、既往甲状旁腺切除术；(2) 患多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病等严重血液系统疾病者、严重肝胆疾病者及原发性心脑血管疾病、恶性肿瘤者、先天性骨发育异常者；(3)具有认知功能障碍、癫痫病史或精神疾病史者；(4)4 周内有存在创伤、手术、脑出血，病情不稳定者；(5) 近3个月合并感染性疾病者；(6)骨折、骨质等原发性骨骼相关疾病、佝偻病病史患者；(7)长期使用糖皮质激素患者；(8)长期卧床患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案： 血清 iPTH 在300～500ng/L，给予骨化三醇0.5 ～1.5μg/ 次，口服，2次/周。血清 iPTH 在501 ～ 1 000ng/L ，给予骨化三醇1.0～2. 0μg/次，口服，每周2次，血清 iPTH 超过1000ng/L 的患者给予骨化三醇2.5 ～5. 0μg/次，口服，每周2次[4]。每2～4周复查iPTH水平，并进行药量调整，当iPTH 控制在300～500ng/L时，认为达标，同时开始逐步减停药物。观察组在对照组的 治疗基础上加用西那卡塞，其开始剂量为25mg/d，此后每2～4周，参照 iPTH的水平进行剂量的调整，最大剂量为75mg/d，当治疗过程中发现血清钙小于等于1. 8mmol/L时,立刻停止使用，继续单独骨化三醇治疗[5]。对于高磷血症的患者，根据钙(Ca)、血磷(P)水平合理选择磷结合剂。根据2016年KDIGO CKD-MBD治疗指南，进行个体化治疗，治疗3个月。

1.2.2 随访观察: 观察所有患者治疗前及治疗后3个月血钙(Ca)、血磷(P)、甲状旁腺激素(iPTH)、骨特异性碱性磷酸酶(BALP)水平。

1.2.3 疗效评价: 根据患者治疗前后3个月血清的iPTH水平变化幅度进行疗效评价，标准如下：① 显著有效：治疗后，血清iPTH水平下降≥75%；②有效：治疗后，血清iPTH水平下降25%～74%； ③无效：治疗后，血清iPTH水平下降幅度<25%或者出现上升。总有效率=(显著有效+有效)/总例数×100%[6]。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般临床资料比较

计较两组患者的基本临床资料，无统计学差异意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较[n=20，n(%)]

2.2 两组患者治疗效果比较

观察组患者的治疗总有效率为 95.0%, 对照组的治疗总有效率为70%, 实验组患者的治疗总有效率明显比对照组患者的治疗总有效率高，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗疗效比较[n=20,n(%)]

2.3 两组患者治疗前后，血清Ca、P、iPTH、BALP水平变化的比较

治疗前 , 两组患者血Ca、P、iPTH及BALP水平，均不具有统计学差异(P>0.05) ；治疗后 ,观察组患者血清P明显降低，异有统计学意义(P<0.05)，两组患者血iPTH及BALP水平降低, 差异均具有统计学意义(P<0.05)，Ca水平改变不明显(P>0.05)；治疗后，观察组患者P、iPTH、BALP水平和对照组患者相应指标相比明显偏低，具有统计学意义(P<0.05)。见表3,图1。

表3 两组患者治疗前后Ca、P、iPTH及BALP水平的比较

图1 两组患者治疗前后，血清Ca、P、iPTH、BALP水平的变化

3 讨论

目前受糖尿病及高血压患病率上升等因素的作用，CKD的患病率和进展至CKD5期的发生率都呈现出了令人警醒的升高趋势，同时也意味着将接受血液透析治疗的患者数也在增加。随着血液透析技术的不断发展，维持性血液透析患者的透析龄及生活寿命也在在增长，与此同时，继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)的发病率也在明显上升, 其发病率以及严重程度会随着肾小球功能的降低而增加[7]。SHPT是慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常中最常见的临床表现，iPTH分泌增加，激活成骨细胞及破骨细胞，使骨合成以及分解代谢活跃，增加骨的重建[8]。在以往的观念里，CKD-MBD的发生核心是由于iPTH的升高，但是，目前随着循证证据的更新以及对于发病机制的不断研究，在最新观点里认为，磷的稳态失调可以导致iPTH、维生素D以及FGF23 等相关指标的代谢异常，是CKD-MBD发展的关键。SHPT会影响全身多个系统，如骨骼、心血管及长远预后[9]。所以关于SHPT治疗方面的研究一直都是慢性肾脏病领域的热点。目前 SHPT 的治疗主要包括内科治疗、外科手术治疗和介入治疗[10]。

对于维持性血透患者而言，优化SHPT的治疗，可以有效的改善发病率以及死亡率。但是，目前国内外不同的指南对于相关指标的靶目标不同，缺乏一致性。骨化三醇和西那卡塞作为单一或联合治疗CKD合并SHPT的常见治疗方法，其目的是控制临床可接受的甲状旁腺激素水平，维持钙和磷水平。许多试验都证明了这三种方案治疗SHPT的疗效。骨化三醇是目前临床常用药物之一，可以提高血钙水平，间接抑制iPTH分泌，虽然维生素D已被证明降低血清iPTH水平有效，但同时也增强了钙和磷的吸收，并导致高钙血症或高磷血症的发生。因此在服药物期间，要对血钙水平定期检测。西那卡塞属于拟钙剂, 可以减少iPTH的分泌[11]，还能改善磷酸盐平衡，减少高钙血症的发生，在世界范围内已广泛用于透析患者SHPT的治疗，有文献报道其治疗效果可与外科手术相媲美。骨特异性碱性磷酸酶(BALP)主要由成骨细胞合成分泌，可以较好的反映骨转运形态，且不易受肾功能的影响。研究发现BALP 与 CKD 患者的钙磷代谢紊乱、肾性骨病、血管钙化及其预后具有密切关系。目前大量研究均显示，西那卡塞联合骨化三醇用于治疗SHPT，效果更加显著，安全性更高[5,12]。本研究发现，观察组经过治疗后的总有效率为 100.0%,观察组经过治疗后，其总有效率明显高于对照组的总有效率(P<0.05)；治疗前对两组患者血清Ca、P、iPTH及BALP水平进行比较,无统计学差异 (P>0.05)；两组患者治疗后iPTH及BALP水平均明显改善(P<0.05)，Ca水平变化不显著(P>0.05)，观察组较对照组P、iPTH、BALP水平下降更为显著(P<0.05)。结果表明，西那卡塞与骨化三醇联合使用，可以有效改善钙磷代谢及骨代谢异常，同时治疗有效率较高，患者发生不良反应事件较少。

综上所述 , 与骨化三醇相比，使用西那卡塞和骨化三醇可显著降低血清磷、甲状旁腺激素和骨特异性碱性磷酸酶的水平，可以有效改善患者的矿物质及骨代谢异常，同时不良反应少，安全性好。