血栓、腺病毒载体疫苗与信任危机

瞻云

2021年1月22日，印度血清研究所。阿斯利康疫苗主要由该研究所生产

4月14日，丹麦政府宣布，全面停用阿斯利康公司研发的新冠疫苗。丹麦成为全球首个做出这一决定的国家。更令人惊悚的是，丹麦药物安全部门代理主任埃里克森在宣布停用消息的发布会上突然昏倒在地，被一旁的工作人员紧急送医。

此前的2020年11月23日，英国阿斯利康公司公布的Ⅲ期临床试验中期分析结果表明，其开发的腺病毒载体疫苗AZD1222平均有效率为70%，距离辉瑞、莫德纳信使RNA疫苗95%的有效率低了很多，但已经达到WHO基本要求的50%有效率。

阿斯利康疫苗不良反应率高

2021年1月底，欧盟委员会授予阿斯利康疫苗上市许可。2月以后，欧盟所有成员国开始进行疫苗注射。3月11日，丹麦多人在接种阿斯利康疫苗后产生血栓，甚至有一人死亡。13日，挪威3名医护人员接种阿斯利康疫苗后，因嚴重血栓而住院。

3月14日，意大利一名教师在接种阿斯利康疫苗后的第二天死亡。同日，法国国家药物安全署公布了阿斯利康疫苗的不适人群比例：总副作用比率为0.66%，是辉瑞疫苗不良反应率（0.19%）、莫德纳疫苗不良反应率（0.12%）的数倍。

所有不良反应中，有68%出现临时和轻微反应;11%出现恶心、呕吐反应;9.3%的神经系统受到影响，出现头痛、头晕反应。

阿斯利康疫苗的高不良反应率，引起了欧洲民众的恐慌。早先，欧洲药品管理局便积极解释称，500万人接种阿斯利康疫苗，仅发现了30例血凝案例，没有迹象表明接种疫苗与血栓风险增加有关。阿斯利康公司也表示，从超过1000万份的安全数据中，没有发现阿斯利康疫苗引起肺栓塞以及深静脉血栓风险增加的证据。

但丹麦、挪威、保加利亚等多国，终止或暂停了阿斯利康疫苗的接种，意大利、奥地利、卢森堡等多国，则暂停了涉嫌问题批次的注射;虽然法国、德国、西班牙等国表示将继续使用阿斯利康疫苗，但并没有否定疫苗风险。

2021年4月14日，丹麦药物安全部门代理主任埃里克森在发布会上昏倒（视频截图）

/阿斯利康疫苗引起自身免疫反应后，形成的抗体进入血液会与血小板发生相互作用。/

3月18日，欧洲药品管理局（EMA）出具的调查结果，同样否定了阿斯利康疫苗与血栓风险的相关性。但3月19日《华尔街日报》的报道显示，挪威和德国研究人员确定了阿斯利康疫苗与血栓报告的潜在联系：阿斯利康疫苗引起自身免疫反应后，形成的抗体进入血液会与血小板发生相互作用，从而导致血栓的形成。

挪威奥斯陆大学医院血液学教授兼首席医师霍尔姆，更是直言不讳地表示：这些人会产生这样的免疫反应，只能是疫苗的原因。3月29日，欧洲药品管理局不得不再次召开会议，继续调查阿斯利康疫苗血栓事件;当日，加拿大暂停了55岁以下人群的阿斯利康疫苗注射;30日，德国暂停了60岁以下^群的阿斯利康疫苗注射。

虽然相关机构和政府不停保证阿斯利康疫苗的安全性，但民众对疫苗的信任度却越来越低。YouGov的一项民意调查显示，认为阿斯利康疫苗安全的德国人只有32%，持同样意见的法国人则低至23%。

一个实验奠基了整个免疫学科

作为一种需要外源性注射的物质，疫苗从诞生开始，就注定了无法与民众建立100%的信任关系。

早在10世纪的中国，在与天花长期斗争的过程中，唐宋时期的人们观察到与天花脓疮接触过的人可能不会感染的现象，在长久的摸索过程中，发明了人痘技术。

该技术采用感染者的痘痂，或者烘干，或磨成粉，或直接放入健康人的鼻子内，令健康民众感染少量病毒，从而获得免疫能力。

通过这种原始的方法，古人的确有较低的可能性获得免疫，但也存在巨大的风险。免疫能力稍低的人群，可能因感染而死亡，死亡率高达2%，虽然比起天花30%以上的致死率已经低了很多，但已相当于新冠病毒的死亡率。

这样高的死亡率，导致大众宁愿冒着风险，也不愿接种人痘。在疫情严重的地区，大多数民众也是抱着死马当活马医的态度，对人痘疫苗毫无信任可言。

以道光和咸丰年间暴发于杭州的天花疫情来看，哪怕疫情最严重的地区，人痘疫苗接种率也不超过50%。

人痘技术于1688年传入了俄国，1721年传入英国，1743年传入德国，然后是整个欧洲，随后又传入日本等亚洲其他国家。一直到1796年5月14日，人类免疫史翻开了新的一页。

英国医学博士爱德华·琴纳从奶场女工手上的牛痘脓包中，取出相应的物质，注射给了一个8岁男孩。该男孩患牛痘康复后，不再感染天花。这个实验震惊了世界，并在后来奠基了整个免疫学科。

疫苗污染引反接种运动初潮

由于跨时代的医学进步，在整个19世纪，天花疫苗被认为能够提升民族自豪感和政府的威望，从而被政府要求强制注射。但由于这个时代缺乏相应的保护和灭菌方法，疫苗经常遭到其他病原体的污染，导致接种者感染其他可怕的传染病（例如梅毒），这为疫苗信任危机埋下重重伏笔。

上图：人痘技术

1796年5月14日，英国医学博士爱德华·琴纳给一个8岁男孩注射牛痘脓包提取物

/有的病毒并不容易减毒或灭活;有的减毒之后可能返祖重新获得毒力。/

18世纪中叶以来，西方一直存在反疫苗主义声音。在1830年代，经过第一代疫苗接种，天花发病率明显下降之后，一场声势浩大的反接种运动兴起。

19世纪末，细菌学说流行，虽然人们并不知道病毒的存在，但对人体免疫机制有了更深的认识。法国著名微生物学家路易斯·巴斯德，经过长期的实验，成功掌握了减弱微生物毒性的物理、化学、生物等方法，并成功制作出了炭疽疫苗、狂犬疫苗等各类疫苗。

20世纪前后，白喉、麻疹、腮腺炎、风疹等疫苗，也被先后发明出来。这被称为第一次疫苗革命。此时的减活或者灭活疫苗，由于包含整个病原微生物，相较于后世各类生物技术疫苗，又被称为传统疫苗。

在这些疫苗被發明之前，因为天花、白喉等病毒的感染，各国婴儿出生时的死亡率高达20%，而活下来的婴儿，又有20%活不过5岁。随着儿童死亡率的全面降低，人们对疫苗的信任度提升。

但传统疫苗方法依然存在一定的缺点：有的病毒并不容易减毒或灭活;有的减毒之后可能返祖重新获得毒力;也有的病毒在灭活之后，免疫抗原也会消失，失去免疫作用。

群体事故摧毁公众信任

由于上述原因，早期疫苗事故常有发生。1955年的春天，美国发生了极其严重的疫苗安全事件——脊髓灰质炎疫苗事故。

当时，加州伯克利的卡特实验室在制造脊灰疫苗时，因用福尔马林对病毒进行灭活处理不够彻底，导致疫苗中出现了活体病毒。这些活体病毒最终被注射入儿童的身体，导致12万儿童中的4万人受到感染，113人终身瘫痪，56人患上麻痹型脊髓灰质炎，5名儿童死亡。

这一次严重的疫苗事故，导致美国民众对疫苗安全的信任降到了冰点。即便美国后来建立了极为严格的疫苗生产环节，且随着减毒活疫苗技术的进步，疫苗质量更均一、稳定，疫苗也依旧没有取得民众的信任。

时至今日，美国依旧还有小部分民众完全不相信疫苗，不仅不给孩子注射，甚至形成了反疫苗组织。2016年1月，脸书创始人扎克伯格在社交网络上晒出女儿打疫苗的照片，引起反疫苗人士的激烈抨击。

2020年4月20日，反疫苗人士在美国加州州议会大厦外面抗议

20世纪中叶之后，发生了第二次疫苗技术革命。从病原体中分离、提取出具有免疫原性的蛋白组分，然后制成的疫苗，被称为类毒素疫苗;以化学方法提取、纯化细菌表面的夹膜多糖，然后制成的疫苗，被称为多糖一蛋白结合疫苗。

由于规避了完整病毒带来的风险，比起传统疫苗，类毒素疫苗和结合疫苗的安全性更高。

20世纪70年代之后，随着分子生物学、基因工程学的飞速发展，出现了重组核酸技术。该技术可以直接重组几乎所有的免疫原基因，并可通过细菌或病毒作为载体进行表达，生产疫苗。

这种技术不仅过程简单高效，成本低廉，也让疫苗的安全性得到了飞跃式的提升。

80年代末90年代初，科学家意外发现，未经处理的外源裸基因能够在肌肉细胞中表达，其合成的蛋白能够引起免疫应答。该现象引起了核酸免疫研究的热潮。

1960年4月24日，美国市民带孩子接种脊髓灰质炎疫苗

/腺病毒可在体内长期存在，不仅免疫时间长，免疫程度也更强。/

1995年，美国纽约科学院召开了专门研讨核酸疫苗（包括信使RNA和DNA疫苗）的会议，标志着第三次疫苗革命的开始。该技术不仅可以制造流感、乙肝、疟疾等常规病原体疫苗，甚至能制造出癌胚抗原疫苗，对各类肿瘤进行靶向治疗。

虽然核酸疫苗（如辉瑞、莫德纳的信使RNA疫苗）具有广阔的应用前景，但就目前来说，相较于一二代疫苗，它的风险问题，依旧还需要足够的时间去检验。

生产效率和事故风险的平衡

不同于核酸疫苗，腺病毒载体疫苗主要用到的是基因工程技术。原理虽然并不复杂，但却是全新的挑战。腺病毒很容易感染人体，但危害性较低，只需要把新冠病毒的S蛋白基因插入腺病毒，然后让它在人体内表达，便能让人获得对于新冠病毒的免疫能力。

但问题是，感染过腺病毒的人，体内有着对腺病毒特异攻击的抗体，这会降低甚至免除疫苗的效果。这也是阿斯利康疫苗的有效率会比辉瑞等疫苗低很多的原因。

腺病毒载体疫苗之所以被重视，是因为腺病毒可在体内长期存在，不仅免疫时间长，免疫程度也更强。但血栓事件，有可能和阿斯利康疫苗的高免疫反应有关。总的来说，由于疫苗安全存在的历史问题，民众对新兴的疫苗技术会产生本能的怀疑。

哪怕信使RNA疫苗并没有出现明显的事故，也已经让大众心生疑虑。出事故的阿斯利康疫苗和强生疫苗，都采用腺病毒载体技术，则更是直接勾起大众负面的历史记忆。

但面对失控的全球疫情，相关制药公司又不得不研究和生产效率更高的信使RNA疫苗和腺病毒载体疫苗。急着上市，就必须承担相应的事故风险。

无论怎样，至少在较长一段时间内，大众难以对阿斯利康疫苗抱以信任。也有不少人，将继续对信使RNA疫苗持观望态度。要知道，安全性足够高的灭活疫苗，何尝不是经过几十年发展才成熟的。