孤立性小腿肌间静脉血栓在关节置换的意义△

戎圣炜，李 婧，包良笑，史占军，张 洋

（南方医科大学南方医院关节与骨病外科，广东广州510515）

孤立性小腿肌间静脉血栓（isolated calf muscular vein thrombosis,ICMVT）是指原发并局限于比目鱼肌或腓肠肌静脉中的血栓。小腿肌间静脉在比目鱼肌和腓肠肌中交织成静脉丛与静脉窦，这些静脉窦中的血液最终汇入位于其深部的轴性深静脉（胫后静脉，腓静脉以及腘静脉）并进一步汇入近端深静脉。

2016年美国胸科医师学会（ACCP）颁布了关于孤立性远端深静脉血栓（isolated distal deep vein thrombosis,IDDVT）治疗的最新指南［1］，其指出无严重症状或血栓扩展危险因素者，建议深静脉连续影像学检查2周（2C级）；有严重症状或血栓扩展危险因素者，建议抗凝治疗（2C级）。对于接受连续影像学检查的患者，如果血栓没有扩展则不建议行抗凝治疗（1B级）；如果血栓扩展但仍局限于远端静脉则建议行抗凝治疗（2C级）；如果血栓延伸到近端静脉，建议行抗凝治疗（1B级）。IDDVT的抗凝治疗时间建议与急性近端深静脉血栓形成（deep vein thrombosis,DVT）相同（1B级）。同时，ACCP将D-二聚体升高、血栓累积范围较广（血栓长度＞5 cm、累积多条静脉或最大直径＞7 mm）、血栓靠近近端深静脉、伴随肿瘤活动期、复发型DVT和住院患者定义为ID⁃DVT向近端扩展的危险因素。

虽然ACCP给出了IDDVT治疗的相关建议，但是其推荐等级均不高，而且指南中并未指明是否将ICMVT归入其中。目前国内外关于IDDVT的绝大多数临床研究均更加侧重于腓静脉和胫后静脉血栓，而关于ICMVT的研究，包括其临床意义、自然史以及治疗方案却十分有限。近年来由于多普勒超声（dop⁃pler ultrasound,DUS）技术的成熟与普及，ICMVT的检出率愈来愈高，在临床工作中也逐渐得到重视。全髋关节置换术（total hip arthroplasty,THA）和全膝关节置换术（total knee arthroplasty,TKA）围术期患者多有高龄、肥胖、制动等血栓形成危险因素，因而更应该受到重视。因DUS检查而发现下肢DVT的患者中有高达15%～25%为ICMVT，而在IDDVT中，比目鱼肌间静脉（39%）和腓肠肌间静脉（29%）的总占比甚至超过了50%［2，3］，比目鱼肌静脉被认为可能是IDDVT的起源部位［4］。关于ICMVT是否会向近端静脉扩展，是否需要治疗，若需要该如何治疗以及治疗的时限等问题，不同学者给出了不同意见。

本文利用PubMed检索了近19年关于ICMVT的文献，并进行对比与分析。其中大量关于IDDVT的文献未将ICMVT分离出来进行单独讨论，因此未被纳入本次文献回顾。文献搜索使用以下关键词：calf muscular vein thrombosis； sole vein thrombosis； gas⁃trocnemius vein thrombosis以及muscular CVT。最终共纳入9篇与本主题相关且证据等级较高的文献。

1 ICMVT的临床意义

ICMVT的临床表现与小腿轴性静脉（胫后静脉、腓静脉）血栓不尽相同。前者更容易出现局部疼痛（30.4% vs 22.4%，P=0.02）的表现，但肢体肿胀则较后者少见（47.9% vs 62.7%，P＜0.001）［5］，这也许是因为肌间静脉相对于轴性静脉而言位于更加表浅的部位所致。在讨论ICMVT有无必要行抗凝药物治疗之前，首先需要明确在未经抗凝药物治疗（仅行连续影像学观察或物理治疗）的情况下，ICMVT是否会向周围及近端扩展（表1），甚至形成肺栓塞（pul⁃monary embolism,PE）。MacDonald 等［7］前瞻性随访了DUS下确诊ICMVT的135例患肢，随访期间均未行药物治疗。DUS随访的第2周出现了20例周围或近端静脉扩展的患肢。而DUS随访的第3个月仅增加了2例患肢，且全部22例血栓均未超过腘静脉而达到股静脉水平。因此，作者提出绝大部分血栓扩展发生在ICMVT确诊后的2周内，且倾向于向周围扩散而不超过腘静脉水平。Wang等［8］观察了22例行全膝关节置换术后出现ICMVT的患者，随访期间仅1例出现了近端扩展，未发现肺栓塞（pulmonary embdism,PE）。Lautz等［9］回顾性分析了 406 例经DUS确诊的ICMVT患者，其中有119例未行抗凝药物治疗，经过平均2.4个月的DUS检查随访发现了31例近端扩展和7例PE；与MacDonald等［7］不同的是，该31例近端扩展血栓有18例（58.1%）超过了腘静脉水平而达到了股静脉及股总静脉，同时43%的血栓扩展发生在ICMVT确诊后的2周内。

表1 未经药物治疗ICMVT的临床效果

Schwarz等［10］在2010年的随机对照试验中纳入了107名ICMVT患者，随机将53名患者分为物理加压治疗组，经过3个月的DUS随访，仅2例出现了近端扩展，分别为腘静脉和腓静脉。但是该107名患者中仅10.7%为住院患者，其余患者均为相对低危的门诊患者，这也许是低扩展率的原因之一。值得注意的是，Schwarz等［6］在2001年的前瞻性队列研究中得到了几乎相反的结果：32名患者中有23例行物理加压治疗，9例行预防性抗凝药物治疗10 d，经过3个月的随访，共出现了8例扩展患者；但此8例扩展均局限在小腿轴性静脉，且其中有5例患者处于癌症活动期（血栓进展高危因素），这也许是ICMVT在该组患者中扩展率较高的原因之一。

综合以上文献的结论可以看出，未经抗凝治疗的ICMVT确实存在向周围静脉（胫后静脉，腓静脉）和近端静脉（腘静脉及其以上静脉）扩展可能，但ICMVT在未经抗凝治疗的情况下进展为PE的案例仅在Lautz等［9］的报道中出现。

2 ICMVT的治疗进展

由于ICMVT在未经抗凝治疗的情况下可能进展为DVT甚至PE，因此有学者建议对ICMVT行抗凝治疗以预防DVT或PE的发生，并且设计了相关的临床研究，以对比抗凝治疗与非抗凝治疗对ICMVT近端扩展、PE形成以及再通率的影响。但得到的结果却不完全统一，各学者也因此对ICMVT提出了不同的治疗建议。

Schwarz等［6］在2001年进行了短期低分子肝素（low molecular heparin,LMWH）抗凝治疗与压力治疗对ICMVT的疗效分析，由于压力治疗组随访期间出现了8例CDVT，扩展率达到了25%，迫使作者停止将更多的患者纳入压力治疗组。最终作者得出短期（10 d）LMWH抗凝治疗可有效降低ICMVT扩展率，并增加其再通率的结论。同时，因为8例CDVT中有5例患者处于肿瘤活动期，所以作者认为肿瘤活动期是ICMVT近端扩展的独立危险因素。9年后，为避免非随机分组所造成的分歧，Schwarz等［10］进性了随机对照试验并再次对2种治疗方式（LMWH抗凝10 d vs.压力治疗）进行疗效分析。最终发现2种治疗方式在ICMVT扩展以及再通方面均无统计学差异，并指出对于静脉血栓性疾病低危且不伴有肿瘤活动期的ICMVT患者，行短期抗凝治疗是没有益处的。同年，Sales等［11］将141例ICMVT患者分为抗凝组和无治疗组并进性了回顾性分析。抗凝组有13%（10/76）的患者在为期30 d的DUS随访中出现了DVT扩展，无治疗组则有11%（7/65）出现了DVT扩展（P=0.83）。然而，不同于其他学者对IC⁃MVT扩展（向胫后静脉、腓静脉、腘静脉及以上深静脉扩展）的定义，Sales等［11］认为局限在比目鱼肌和腓肠肌内的血栓若出现体积增加也属于ICMVT扩展。如此便分别有33%（25/76）和28%（18/65）的患者出现了ICMVT扩展（P=0.50）。可以看出，在两种不同的ICMVT扩展定义下，抗凝治疗组与无治疗组的疗效均无统计学差异，因此作者提出对IC⁃MVT的患者行抗凝治疗是无明显益处的。同时，该作者指出近期中风史和终末期肾病为ICMVT扩展的独立危险因素。Wang等［8］回顾性研究了38例TKA术后并发ICMVT的患者，将其分成预防性抗凝组和无治疗组，经过3个月的随访发现短期预防性抗凝治疗可以显著缓解ICMVT的临床症状（患肢疼痛、肿胀等表现），但对ICMVT近端扩展的疗效方面无统计学差异，作者将这一结果归因于样本量较小。Lautz等［9］是近年来样本量最大的队列研究，共纳入了406例患者（其中55例患者治疗方式未知）并将其分为治疗性抗凝组、预防性抗凝组及无治疗组，经过平均2个月的随访发现治疗性抗凝组的ICMVT近端扩展率明显低于其余两组（P＜0.001），再通率明显高于其余2组（P=0.003），而PE的发生率各组间差异无统计学意义（P=0.67）。因此，作者认为对ICMVT行抗凝治疗可有效降低扩展率并增加再通率，同时建议抗凝前需进一步权衡出血风险，但本研究中作者并未统计抗凝相关出血的发生率。Kret等［12］于2013年发表的回顾性研究是目前与该主题相关的最新研究。该研究样本量较小，作者将无治疗和预防性抗凝归为一组，与治疗性抗凝组对比疗效后发现两组在ICMVT扩展方面差异无统计学意义（P=0.757），然而治疗性抗凝组的再通率却明显低于另一组（P＜0.02）。值得指出的是，该研究中共出现7例PE，其中有2例于ICMVT确诊时就已存在，因此不排除其他来源。余下5例均为随访期间确诊，3例来自抗凝组（3/20，15.00%），2例来自无治疗和预防性抗凝组（2/33，6.06%），抗凝组出现3例PE可能与抗凝疗程较短（＜2周）及患者自身因素有关。

从以上相对样本量较大的文献中可以看出，无论是否对ICMVT的患者行抗凝治疗，PE的发生率均很低，且抗凝治疗未明显改善PE的发生率。然而，IC⁃MVT进展为DVT的概率却达到了0%～27.1%［9］。近年所有的RCT及队列研究中，仅Schwarz等［6］和Lautz等［9］的数据支持治疗性抗凝相对于无治疗或预防性抗凝可显著降低DVT发生率。但是前者样本量较小，且进展为CDVT的8例患者中有5例处于肿瘤活动期。然而，Schwarz等［10］却在2010年的RCT中得出了几乎相反的结论。同样，在Lautz等［9］的研究中，无治疗组和预防性抗凝组住院患者分别占79%和83%，近期手术患者分别占60%和71%，肿瘤活动期患者分别占30%和40%。而治疗性抗凝组的患者中仅46%为住院患者（P＜0.001），47%为近期手术患者（P＜0.001），25%为肿瘤活动期患者。这也许是无治疗组和预防性抗凝组患者ICMVT近端扩展率过高的原因之一。

3 ICMVT治疗的未来展望

根据对上述相关文献的总结与分析后本研究建议，若在髋膝关节置换围术期中发现ICMVT，对于无明显症状（小腿疼痛、肿胀）和ICMVT进展独立风险因素（肿瘤活动期，近期中风史，慢性肾功能不全）的患者可行压力治疗和连续2周DUS随访，若在随访期间ICMVT进展至小腿轴性静脉（胫后静脉或腓静脉）则增加DUS随访时间至1个月。若血栓进一步进展至腘静脉及以上，则可以在评估出血风险后开始抗凝治疗。对于症状明显的患者可在连续DUS随访的同时行短期抗凝治疗改善症状。对于处于肿瘤活动期，近期中风史或慢性肾功能不全的IC⁃MVT患者可在评估出血风险后进性短期抗凝治疗。本研究认为ICMVT相对于小腿轴性静脉血栓而言更倾向于良性血栓，不应该和IDDVT混为一谈，虽然近些年在临床工作中ICMVT逐渐得到重视，但是目前国内外仍然缺乏多中心，大样本的随机对照试验来探讨其最合理治疗方案。在此之前，对髋膝关节置换围术期的ICMVT患者行连续DUS随访，期间若出现以上抗凝治疗适应证，则可以考虑行个体化的短期抗凝治疗。