林青伟,宋景春,余婷,曾俊杰,吴阳,刘慧强,钟林翠
解放军联勤保障部队第908医院重症医学科,南昌 330002
胸外伤临床较为常见,占所有外伤的60%左右[1],其中创伤性肺损伤(traumatic lung injury,TLI)则占胸外伤的30%~75%,是创伤导致死亡的重要原因之一[2]。凝血紊乱是TLI的常见并发症,也是导致TLI病死率升高的重要原因[3-4]。TLI相关凝血病的发生主要与组织损伤、炎症、合并休克、酸中毒、低体温及血液稀释等因素有关[5-6]。已有研究发现,TLI时凝血相关标志物如假性血友病因子(von Willebrand's factor,vWF)、纤溶酶原活化抑制物-1(plasmino-gen activator inhibitor-1,PAI-1)和C5a等升高且提示预后不良[7-8]。目前,创伤性凝血病多以凝血酶原时间(prothrombin time,PT)和活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)延长、国际标准化比值(international normalized ratio,INR)升高为诊断依据,但具体标准尚无定论[9]。为此,本研究探讨了TLI相关凝血病的预警指标,并对其临床价值进行评估。
1.1 研究对象 回顾性分析2015年9月-2019年11月解放军联勤保障部队第908医院重症医学科收治的159例TLI患者的临床资料,其中男128例,女31例,年龄18~88(48.6±17.5)岁。纳入标准:年龄≥18岁;胸部CT结果提示肺损伤;伤后4 h内入重症医学科。排除标准:存在已知的先天性凝血功能紊乱;存在肺基础疾病;存在中重度肝病;正在接受抗凝治疗;院前心肺复苏的患者。依据TLI患者90 d预后分为生存组(n=141)与死亡组(n=18)。本研究经解放军联勤保障部队第908医院伦理委员会批准(LC2018028)。
1.2 数据收集 收集患者入院时创伤严重程度(ISS)评分、氧合指数(氧分压/氧浓度)、乳酸(Lac)水平、机械通气状况及ICU住院时间等资料,记录患者受伤后90 d的结局。收集患者入科2 h的血常规项目[包括血红蛋白(hemoglobin,HGB)、血小板计数(platelet,PLT)等]、常规凝血项目[包括纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(thrombin time,TT)、D-二聚体(D-dimer,D-D)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、纤维蛋白降解产物(fibrin degradation product,FDP)等]及血栓弹力图(thromboelastography,TEG)参数[包括凝血反应时间(R)、血块形成速率(K)、血块形成动力学(Angle)、血块最大强度(MA)、凝血综合指数(CI)等]。
1.3 统计学处理 采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验;计量资料采用单样本S-W法进行正态分布检验,符合正态分布的数据以±s表示,非正态分布的数据以M(Q1,Q3)表示;满足正态分布且方差齐者采用t检验,方差不齐者采用非参数秩和检验;非正态分布数据组间比较采用非参数检验(Mann-Whitney U秩和检验)。采用多因素Cox回归分析筛选TLI患者的预后危险因素,采用ROC曲线分析INR对TLI患者预后的判断价值,组间生存率比较采用Kaplan-Meier法。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组基础资料比较 两组年龄、性别、致伤原因和合并损伤情况差异无统计学意义(P>0.05)。与生存组比较,死亡组Lac水平、ISS评分和机械通气比例明显升高(P<0.05),氧合指数、HGB明显降低(P<0.05),ICU住院时间明显缩短(P<0.05)(表1)。
2.2 两组凝血功能比较 与生存组比较,死亡组APTT、PT明显延长(P<0.05),INR明显升高(P<0.05),PLT、FIB、AT-Ⅲ明显降低(P<0.05);两组TT、D-D和FDP比较差异无统计学意义(P>0.05,表2)。
2.3 两组TEG参数比较 与生存组比较,死亡组R时间、K时间明显延长(P<0.05),MA、Angle、CI明显降低(P<0.05,表3)。
2.4 TLI患者预后影响因素的多因素Cox回归分析 将性别、年龄、致伤原因、氧合指数、ISS评分、Lac水平、HGB、PLT、APTT、PT、INR、TT、FIB、D-D、FDP、AT-Ⅲ,以及TEG参数(R时间、K时间、Angle、MA、CI)纳入多因素Cox回归分析,筛选影响TLI患者预后的风险因素,结果显示,INR与TLI患者预后明显相关(P<0.05,表4)。2.5 INR判断TLI患者预后的ROC曲线分析
将INR纳入ROC曲线分析,曲线下面积(AUC)为0.826(95% CI 0.706~0.903,P<0.0001)。INR判断TLI患者预后的截断值为1.36时,敏感度为0.778,特异度为0.752(图1)。
表1 创伤性肺损伤生存组与死亡组患者基础资料比较Tab.1 Comparison of demographic data between TLI patients in survival and death group
表2 创伤性肺损伤生存组与死亡组患者常规凝血项目比较[M(Q1, Q3)]Tab.2 Comparison of routine coagulation parameters between TLI patients in survival and death group [M(Q1, Q3)]
表3 创伤性肺损伤生存组与死亡组患者TEG参数比较[M(Q1, Q3)]Tab.3 Comparison of TEG parameters between TLI patients in survival and death group [M(Q1, Q3)]
表4 创伤性肺损伤患者预后影响因素的多因素Cox回归分析结果Tab.4 Multivariate Cox regression analysis of the prognostic factors for TLI patients
图1 INR判断TLI患者预后的ROC曲线分析Fig.1 ROC curve of INR in predicting the prognosis of TLI patients
2.6 INR≥1.36组与INR<1.36组生存率比较按照INR判断TLI患者预后的截断值将患者分为INR≥1.36组(n=49)与INR<1.36组(n=110),结果显示,INR<1.36组的生存率明显高于INR≥1.36组(P<0.0001,图2)。
图2 创伤性肺损伤患者生存曲线Fig.2 Kaplan-Meier graph for TLI patients
2.7 INR≥1.36组与INR<1.36组基础资料比较 两组年龄、性别、致伤原因及ICU住院时间差异无统计学意义(P>0.05)。与INR<1.36组比较,INR≥1.36组病死率、Lac水平、ISS评分、机械通气比例明显升高(P<0.05),氧合指数、HGB明显降低(P<0.05)(表5)。
表5 创伤性肺损伤INR≥1.36组与INR<1.36组患者基础资料比较Tab.5 Demographic data of TLI patients in INR≥1.36 group and INR<1.36 group
2.8 INR≥1.36组与INR<1.36组常规凝血项目比较
与INR<1.36组比较,INR≥1.36组APTT、PT明显延长(P<0.05),D-D、FDP明显升高(P<0.05),PLT、HGB、FIB、AT-Ⅲ明显降低(P<0.05);两组TT比较差异无统计学意义(P>0.05,表6)。
2.9 INR≥1.36组与INR<1.36组TEG参数比较与INR<1.36组比较,INR≥1.36组K时间明显延长(P<0.05),MA、Angle、CI明显降低(P<0.05);两组R时间比较差异无统计学意义(P>0.05,表7)。
目前,国内外关于TLI相关凝血病预警指标的报道较少。本研究结果显示,INR是影响TLI患者预后的危险因素,且INR≥1.36可作为TLI相关凝血病的预警指标。
表6 创伤性肺损伤INR≥1.36组与INR<1.36组患者常规凝血项目比较[M(Q1, Q3)]Tab.6 Comparison of routine coagulation parameters between two groups of TLI patients [M(Q1, Q3)]
表7 创伤性肺损伤INR≥1.36组与INR<1.36组患者TEG参数比较[M(Q1, Q3)]Tab.7 Comparison of TEG parameters between two groups of TLI patients [M(Q1, Q3)]
本研究对2015年9月-2019年11月解放军联勤保障部队第908医院重症医学科收治的159例TLI患者进行回顾性分析,结果显示,生存组与死亡组年龄、性别、致伤原因和合并损伤情况差异无统计学意义,但死亡组在入院时的Lac水平、ISS评分、机械通气比例、INR明显升高,APTT、PT、R时间、K时间明显延长,氧合指数、PLT、HGB、AT-Ⅲ、MA、Angle、CI明显降低,表明死亡组入院时即存在严重的凝血功能障碍。将性别、年龄、致伤原因、氧合指数、ISS评分、Lac水平、HGB、PLT、APTT、PT、INR、TT、FIB、DD、FDP、AT-Ⅲ和TEG参数纳入多因素Cox回归分析,结果显示,INR与TLI患者预后明显相关,表明凝血功能紊乱是影响TLI患者预后的重要因素。INR是由PT计算而来的,代表外源性凝血途径。考虑创伤造成组织损伤时,首先激活外源性凝血途径,且INR是临床开展较为广泛的检测项目,因此更适合作为TLI相关凝血病的诊断方法。既往有研究将INR>1.5作为创伤性凝血病的诊断标准[10],将INR>1.3作为创伤性脑损伤相关凝血病的诊断标准[11],以便诊断创伤相关凝血病并进行早期治疗。迄今为止,国内外关于TLI相关凝血病预警指标的研究较少。
本研究结果显示,当I N R 的截断值为1.3 6时,根据I N R 判断T L I 患者预后不良的AU C 为0.826(95% CI 0.706~0.903),诊断敏感度为0.778,特异度为0.752。因此按照INR截断值将TLI患者分为INR≥1.36组与INR<1.36组,进一步分析发现,两组年龄、性别和致伤原因并无明显差异,但INR≥1.36组的死亡风险是INR<1.36组的8.8倍(P<0.0001),提示INR≥1.36可作为TLI相关凝血病的预警指标。
创伤并发凝血功能紊乱时病死率明显升高。本研究结果表明,TLI患者INR≥1.36提示凝血功能紊乱,低于普通创伤患者的INR>1.5,分析原因主要与TLI的发病机制有关。TLI常合并肋骨骨折、创伤性血气胸和急性呼吸窘迫综合征,这些疾病本身即为引发凝血功能紊乱的危险因素[12]。严重创伤常合并休克、酸中毒、低体温、血液稀释等因素,可加速TLI相关凝血病的发生[13-14]。已有研究发现,TLI早期即出现核因子κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)、白细胞介素-33(interleukin-33,IL-33)、胞质蛋白伴侣分子(Kelch-like ECH-associated protein,Keap1)等表达增加,这些炎性介质可促进凝血进程的启动,导致凝血因子消耗增加,促进创伤早期高凝状态向低凝状态的转变,这为深入探讨TLI相关凝血病的发生机制提供了依据[15-17]。
综上所述,本研究结果表明,INR≥1.36可作为TLI相关凝血病发生的预警指标,TLI相关凝血病患者的死亡风险为TLI未合并凝血病者的8.8倍。但本研究为单中心回顾性研究,样本量较少。下一步的研究方向应选择INR≥1.36与普通创伤的INR>1.5诊断标准进行对照,采用前瞻性方法研究TLI相关凝血病的诊断标准。